La néphropathie diabétique est une cause majeure
d’insuffisance rénale terminale et un véritable problème de santé
publique. La néphropathie du diabète de type 2 présente des traits
particuliers : outre la glomérulopathie due à la
micro-angiopathie diabétique, de nombreux patients développent un
autre type de néphropathie, ischémique notamment, sous l’effet de
l’intrication de facteurs de risque vasculaires modifiables comme
une hypertension artérielle, une dyslipidémie, un surpoids ou un
tabagisme.
Au premier rang des objectifs préventifs et thérapeutiques figurent
donc les contrôles tensionnel et glycémique, avec pour ce dernier,
la mise en œuvre de mesures hygiénodiététiques et, si besoin, la
prescription d’antidiabétiques parmi lesquels l’acarbose occupe une
place privilégiée du fait de son efficacité sur la glycémie et
l’insulinorésistance, sans risque hypoglycémique, et de son
innocuité dans le contexte d’une insuffisance rénale légère à
modérée.
Une néphropathie, manifestation la plus grave de la
micro-angiopathie, concerne environ 30 % des diabétiques de type 1
après 35 ans d’évolution et 15 à 20 % des diabétiques de type 2.
Actuellement, la néphropathie diabétique (ND) représente dans notre
pays une cause majeure d’insuffisance rénale terminale (IRT) et le
premier motif de dialyse. La prévalence du diabète chez les
patients dialysés a en effet augmenté de façon constante au cours
de la dernière décennie : 6,4 % en 1989 ; 13,05 % en 1995
(25,72 % dans les départements d’outre-mer) et 23,6 % en 2003. Il
en est de même dans le monde : les données de l’US Renal Data
System, par exemple, rapportent aux Etats-Unis un pourcentage de
nouveaux cas d’IRT liés au diabète de 44 % en 2002 (6). Il faut
souligner à cet égard que les patients diabétiques hémodialysés ont
un diabète de type 2 dans 90 % des cas (3, 5).
Quelles spécificités de la néphropathie du
diabète de type 2 ?
Les néphropathies dans le diabète de type 2 peuvent être le
siège de lésions glomérulaires de micro-angiopathie très proches de
celles du type 1 sur le plan physiopathologique,
anatomopathologique et évolutif. Mais, au cours du diabète de type
2, il peut y avoir également une hyperfiltration rénale liée à
l’obésité, des lésions athéromateuses en cas d’association à
d’autres facteurs de risque vasculaire comme l’hypertension
artérielle (imposant un contrôle strict), le surpoids ou une
dyslipidémie, et enfin des lésions interstitielles fréquemment
séquellaires d’infections urinaires hautes (3). D’où les dernières
recommandations de l’Afssaps et de la Haute Autorité de santé qui
préconisent, en cas de diabète de type 2, une évaluation
néphrologique chez les patients ayant une micro-albuminurie (et à
fortiori une protéinurie), en raison de la fréquence élevée des
néphropathies glomérulaires non diabétiques dans ce groupe de
population. Ce bilan néphrologique peut notamment permettre
d’identifier les sujets ayant une artériopathie rénale prédominante
contre-indiquant les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et
les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA II)
(3).
Histoire naturelle de la néphropathie
diabétique
La néphropathie diabétique passe par 5 stades décrits par
Mogensen dans le diabète de type 1(14). Le premier stade se
caractérise par une néphropathie fonctionnelle avec augmentation de
la taille des reins, du volume glomérulaire et de la filtration
glomérulaire. Des lésions rénales histologiques asymptomatiques
apparaissent dans le second stade.
Le stade III, tournant évolutif majeur ; correspond à la
néphropathie incipiens définie par l’apparition d’une
microalbuminurie (excrétion urinaire d’albumine de 30 à
300 mg/24 h) et d’une élévation de la pression artérielle.
Au stade IV, la néphropathie est avérée avec présence d’une
macroalbuminurie ou protéinurie (excrétion urinaire d’albumine
dépassant 300 mg/24 h), de lésions histologiques (dépôts
mésangiaux nodulaires ou diffus, hyalinose artériolaire touchant
les artères glomérulaires afférente et efférente), d’une diminution
de la filtration glomérulaire, d’une protéinurie croissante et
d’une hypertension artérielle (> 140/90 mm Hg). Enfin,
le stade V est celui de l’IRT (débit de filtration glomérulaire
< 15 ml/min) et nécessite la mise en dialyse. Rappelons qu’un
débit de filtration glomérulaire (DFG) entre 30 et 59 ml/min
caractérise l’insuffisance rénale chronique (IRC) modérée et un DFG
entre 15 et 29 ml/min, une IRC sévère.
Les clés d’une prévention et d’un
traitement efficaces de l’atteinte rénale
Un contrôle glycémique, tensionnel et lipidique strict et un
abaissement de l’albuminurie, accompagné de mesures
hygiénodiététiques, peuvent freiner ou empêcher l’évolution vers
une néphropathie diabétique débutante ou avérée (3, 9, 10, 11).
La micro-albuminurie sous haute surveillance
La prévention passe, en premier lieu, par une recherche
régulière d’une micro-albuminurie, un dosage de la créatininémie et
une évaluation de la fonction rénale (débit de filtration
glomérulaire) par la formule de Cockroft et Gault en tenant compte
de ses limitations (âge > 80 ans, obésité, masse musculaire
réduite ou excessive).
La micro-albuminurie est un marqueur de la néphropathie
diabétique mais aussi du risque cardiovasculaire. Dans le diabète
de type 2, le risque d’événements cardiovasculaires est en effet
doublé en cas de micro-albuminurie (7) et la mortalité annuelle par
maladie cardiovasculaire tend à augmenter avec l’accroissement de
l’albuminurie (+ 2 % s’il y a une micro-albuminurie, + 3,5 %
en cas de protéinurie, + 12,1 % si la créatininémie est
élevée ou en cas d’épuration extra-rénale) (8).
Dès le stade de micro-albuminurie, l’utilisation d’une molécule
bloquant le système rénine-angiotensine (IEC ou ARA II) est
recommandée, en surveillant la créatininémie et la kaliémie, afin
de diminuer l’albuminurie et de contrôler la pression
artérielle.
Un contrôle glycémique optimal
Un bon contrôle glycémique joue un rôle essentiel dans la
prévention de la néphropathie et au cours des stades initiaux
d’atteinte rénale. Aux stades suivants, le respect des objectifs
glycémiques reste important même s’il ne suffit plus, à lui seul, à
ralentir l’évolution.
Ainsi, les objectifs glycémiques des diabétiques de type 2 ayant
une néphropathie débutante restent aussi stricts qu’en cas de
diabète sans atteinte rénale. Là encore, la prise en charge repose
sur les mesures hygiéno-diététiques : réduction, réaliste, du
surpoids, avec correction des erreurs alimentaires (notamment
celles portant sur les apports en graisses et en sucres simples),
et diminution des apports protidiques.
Si les mesures hygiéno-diététiques ne suffisent pas, il y a
indication à prescrire un antidiabétique oral (ADO), non
contre-indiqué par l’insuffisance rénale, n’induisant ni prise de
poids, ni hypoglycémie, voire une bithérapie.
La metformine est formellement contre-indiquée lorsque la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min, pour cause de risque
d’acidose lactique, gravissime, mettant en jeu le pronostic
vital.
Parmi les sulfamides hypoglycéminants, il est recommandé
d’utiliser, du fait de leur pharmacologie, des molécules comme le
gliclazide ou le glipizide, en prescrivant la posologie minimale
efficace (3). Les insulinosécréteurs à élimination rénale sont en
effet contre-indiqués en cas d’IR tandis que ceux totalement
métabolisés par le foie en composés inactifs, et à durée de vie
courte, peuvent être utilisés, ainsi que les glinides, en informant
et éduquant sur le risque hypoglycémique, et sur la
potentialisation de ce risque par nombre de médicaments et par la
consommation d’alcool. Les glitazones sont contre-indiquées en cas
d’insuffisance cardiaque et d’antécédents d’insuffisance
cardiaque.
Selon les dernières recommandations (3) : « quand
le DFG est inférieur à 50 ml/min, l’utilisation des sulfamides
hypoglycémiants devient périlleuse et le risque d’hypoglycémie
iatrogéne important. Il est alors recommandé d’utiliser selon le
degré d’hyperglycémie le régime, l’acarbose, les glinides et
l’insuline. »
Ainsi en cas d’insuffisance rénale légère à modéré, l’utilisation
d’un inhibiteur des alpha-glucosidases dont le chef de file est
l’acarbose présente un certain nombre d’avantages. Inhibiteur
compétitif et réversible du système enzymatique des
alpha-glucosidases de la bordure en brosse de l’entérocyte,
l’acarbose ralentit l’absorption intestinale des hydrates de
carbone, diminue la glycémie, notamment post-prandiale,
l’insulinémie post-prandiale et la résistance à l’insuline ainsi
que les risques d’événements cardiovasculaires (4), sans mettre en
péril la fonction rénale et sans exposer au risque hypoglycémique.
Rappelons cependant qu’une insuffisance rénale sévère (DFG < 25
ml/min) contre-indique l’utilisation d’acarbose.
En cas d’insuffisance rénale modérée et d’échec des ADO
autorisés par l’état rénal, le recours à l’insulinothérapie est
indiqué, après arrêt des traitements par glitazone et par
insulinosécréteur, mais avec renforcement de l’éducation
diabétologique du patient et de son entourage.
Il faut signaler que, dans certains cas, l’insuffisance rénale
s’accompagne d’une amélioration de la glycorégulation et il est
ainsi possible de prescrire un traitement à doses réduites ou de se
contenter d’un régime seul.
Normalisation de la PA, du LDL cholestérol et éviction
des facteurs aggravants
La prévalence de l'hypertension artérielle (HTA) est élevée chez
les diabétiques de type 2 et touche 40 à 60 % d’entre eux (13). Or,
l’hypertension artérielle est directement impliquée dans la
physiopathologie de la néphropathie diabétique et en représente un
facteur aggravant. En cas de diabète, la pression artérielle doit
être inférieure à 130/80 mmHg et, en cas de protéinurie > 300
mg/24h, inférieure à 125/75 mmHg. Pour atteindre ces objectifs
thérapeutiques, une association de plusieurs médicaments
antihypertenseurs est le plus souvent nécessaire.
Un contrôle strict du LDL-cholestérol est également recommandé
dans le cadre de la prévention du risque cardiovasculaire. Les
données actuelles ne permettent pas de conclure de façon certaine
sur un effet néphroprotecteur du traitement des dyslipidémies. En
cas d’atteinte rénale définie par une albuminurie >300 mg/j ou
un débit de filtration glomérulaire < 60 ml/min, le
LDL-cholestérol doit être ramené au dessous de 1 g/l (3).
L’arrêt du tabagisme, puissant néphrotoxique, est bien-entendu
impératif.
Il faut également être particulièrement vigilant quant aux
facteurs risquant de précipiter l’insuffisance rénale comme les
infections urinaires, l’injection d’un produit de contraste iodé,
la prise de médicaments néphrotoxiques…
Une prise en charge multidisciplinaire
Enfin, il faut insister sur le fait que les diabétiques ayant
une néphropathie doivent bénéficier d’une prise en charge
multidisciplinaire (généraliste, néphrologue, diabétologue,
cardiologue, ophtalmologue, diététicienne). Environ 30 % des
diabétiques au stade d’insuffisance rénale terminale n’ont vu un
néphrologue que trois mois avant la dialyse, et ce retard est
associé à une mortalité accrue dans les premiers mois de
l’épuration extra-rénale, et à une insuffisance de prise en charge
des complications évolutives (anémie, hyperparathyroïdisme
secondaire, par exemple) (3).
Dr Julie Perrot
[1] Rossing K, Christensen PK, Hovind P, Tarnow L, Rossing P, Parving HH. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. Kidney Int. 2004 ; 66 (4) : 1596-605.
[2] Gall MA, Hougaard P, Borch-Johnsen K, Parving HH. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus : prospective, observational study. BMJ. 1997 ; 314 (7083) : 783-8.
[3] Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), Haute autorité de santé (HAS). Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (Actualisation), novembre 2006.
[4] Hannefeld M, Catagay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D,Rupp M. Acarbose reduces the risk of myocardial infarction in type 2 diabetic patients : mata-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 2004 ; 25 : 10-6.
[5] Halimi S, Zmirou D, Benhamou PY, et al. Huge progression of diabetes prevalence and incidence among dialysed patients in mainland France and overseas French territories. A second national survey six years apart – UREMIDIAB 2 Study. Diabete Metab 1999 ; 25 : 507-12.
[6] US Renal Data system (USRDS). Incidence of end-stage renal disease among persons with diabetes – United States, 1990-2002. MMWR. CDC 2005 ; 54 (43) : 1097-100.
[7] Karalliedde J, Viberti G. Microalbuminuria and cardiovascular risk. Am J Hypertens 2004 ; 17 (10) : 986-93.
[8] Adler AI, Steevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes : the United Kingdom Prospective Diabetes study (UKPDS 64) Kidney Int 2003 ; 63 : 225-32.
[9] UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35) : prospective observational study. BMJ 2000, 321 (7258) : 405-12.
[10] UKPDS. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS 38. BMJ 1998 ; 317 (71 60) : 703-13.
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[12] Karalliedde J, Viberti G. Evidence for renoprotection by blockade of the renin-angiotensin-aldosternone system in hypertension and diabetes. J Hum Hypertens 2006 ; 20 : 239-53.
[13] Recommandations et références médicales de l’ANAES. Diagnostic et traitement de l’hypertension artérielle essentielle de l’adulte de 20 à 80 ans. Journal des Maladie Vasculaires (Paris) 1998 ; 23 : 204-231.
[14] Mogensen CE Microalbuminuria as a predictor of clinical diabetic nephropathy. Kidney Int 1987 ; 31 : 673-689
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