Sclérose latérale amyotrophique : la chasse aux gènes continue

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une affection neurodégénérative redoutable entraînant une paralyse progressive et fatale en 2 à 5 ans. La prise en charge a progressé mais il n’existe pas de médicaments doués d’une efficacité cliniquement significative. On considère qu’il existe 10 % de formes familiales et plusieurs gènes et loci ont été identifiés. Les études neuropathologiques, la génétique inverse et les modèles animaux ont fait suspecter tour à tour tous les grands mécanismes physiopathologiques habituellement évoqués dans les maladies neurodégénératives (apoptose, inflammation, oxydation, excitotoxicité).  Malgré ces nombreux travaux, la physiopathologie de la SLA sporadique reste encore inconnue. Les stratégies de recherche génétique classique ont permis d’identifier les gènes impliqués dans les maladies monogéniques neurologiques mais ont été mises en échec dans les maladies polygéniques comme la sclérose en plaques. Pour essayer d’identifier des marqueurs de susceptibilité, il est apparu nécessaire à plusieurs équipes de regrouper leurs forces et d’effectuer une analyse complète du génome plutôt que de tester des gènes candidats, la distribution des allèles des patients étant ensuite comparée à celles de sujets contrôles. Mais dans le cadre de ces études d’association, il est nécessaire de reproduire les résultats dans des échantillons indépendants.

Mille deux cent cinquante et un échantillons DNA de patients ont ainsi été collectés en 6 mois. Tous ces patient avaient un diagnostic de SLA sporadique probable ou définie (critères d’El Escorial) : il y avait 824 Blancs, 87 Hispaniques, 35 Noirs, 8 Asiatiques, 3 Indiens d’Amérique, 3 Polynésiens et 192 avec une origine ethnique non précisée. La première étude génétique a concerné les prélèvements effectués chez 386  patients blancs et 542 contrôles. Elle  a utilisé la technologie des microarrays permettant de tester  766 955 polymorphismes de séquence du génome. Les résultats ont été répliqués dans 2 autres séries de patients. Dix loci ont ainsi été statistiquement associés dans les 3 séries avec la SLA sporadique. L’association la plus importante est retrouvée avec le gène FLJ10986 initialement non caractérisé dont la protéine est exprimée dans le LCR et  la moelle épinière des patients atteints. Plusieurs autre loci concernent des gènes impliqués dans la régulation du cytosquelette, la croissance neuritique et la différenciation neuronale. La SLA pourrait être la conséquence de l’interaction entre des facteurs environnementaux et des gènes de susceptibilité. Toutefois, il est important que les loci suspectés soient retrouvés dans d’autres études de confirmation avant de développer des agents thérapeutiques spécifiques.

Dr Christian Geny

Référence
Dunckley T et coll. : “Whole-Genome Analysis of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis.” N Engl J med 357 ; 8 : 775-788

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