Erythropoiétine en réanimation : des résultats troublants

Une hospitalisation en réanimation, quelle qu’en soit la cause, s’accompagne très fréquemment d’une anémie. Celle-ci est multifactorielle, les étiologies de pertes sanguines ou de destruction érythrocytaire s’associant à une insuffisance de la production de globules rouges. Ce dernier phénomène est favorisé par une trop faible élévation des taux d’érythropoiétine en réponse à des stimulations physiologiques. Ces constations, jointes aux risques liés aux transfusions multiples, ont conduit à envisager la prescription d’érythropoiétine humaine recombinante (époétine alpha) chez des malades hospitalisés en réanimation dans le but de diminuer leurs besoins transfusionnels et dans l’espoir d’améliorer ainsi leur pronostic.

Les premières études conduites par Howard Corwin et coll. avaient, semble-t-il, démontré une diminution des besoins transfusionnels chez les malades traités, avec un avantage clinique pour certains sous-groupes de patients déterminés a posteriori (notamment sujets victimes de traumatisme).

C’est dans le but de préciser les indications éventuelles de l’époétine alpha en réanimation que ce nouvel essai a été entrepris, différents sous groupes de malades étant cette fois individualisés a priori (patients traumatisés, chirurgicaux non traumatiques ou médicaux).

Pas d’effet sur le nombre de transfusions…

Mille quatre cent soixante malades admis en réanimation depuis 48 à 96 heures ont été randomisés entre un traitement par époétine alpha (40 000 Unités par semaine durant au maximum 3 semaines) et un placebo (1). Pour être inclus dans l’essai, les malades devaient avoir une hémoglobine inférieure à 12 g/dl et ne pas être à haut risque de thrombose artérielle ou veineuse.

Le critère principal de jugement était le pourcentage de sujets ayant nécessité une transfusion sanguine durant les 29 premiers jours.

Contre toute attente, sur ce critère, pour lequel les études précédentes avaient été positives, l’époétine alpha s’est révélée sans effet significatif (même nombre de sujets transfusés et même nombre moyen d’unités transfusés par patient [4,5 sous traitement actif contre 4,3 sous placebo]).

… mais une baisse de la mortalité chez les sujets admis pour traumatisme

Malgré ce résultats globalement décevant, les promoteurs de l’étude ont constaté un effet plus inattendu : une baisse (non significative) de la mortalité au 29ème jour dans le groupe époétine (diminution de 21 % avec un intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre - 44 et + 10 %).  Surtout, dans le sous-groupe des patients « traumatiques », la mortalité ajustée a été significativement plus faible à 29 jours (- 63 % ; IC95 entre - 28 et - 81 %) et à 140 jours (- 60 % ; IC95 entre - 31 et - 77 %). Il faut signaler de plus que malgré l’exclusion de cet essai des sujets à haut risque de thrombose artérielle ou veineuse, la fréquence des événements thrombotiques a été significativement accrue sous traitement actif (+ 41 % ; IC95 entre + 6 et + 86 %).

Comment expliquer cette réduction apparente de la mortalité chez les patients « traumatiques » alors que leurs besoins transfusionnels n’ont pas été significativement réduits ? Pour les auteurs, un effet non médullaire de l’époétine doit être en cause. Il pourrait s’agir selon eux d’une action anti-apoptotique de la molécule.

Faut-il sur ces bases recommander un traitement par érythropoiétine humaine recombinante chez les sujets admis en réanimation depuis plus de 48 heures, ayant moins de 12 g d’hémoglobine par dl et ne présentant pas de contre-indication thrombotique à ce produit ? Pour les éditorialistes du New England Journal of Medicine, la réponse est négative. Ils estiment en effet que la différence entre les deux groupes, bien que statistiquement significative était faible (26 décès contre 14 sur 793 patients), que le risque de thrombose est élevé chez ce type de malade et qu’il est possible que les 10 critères d’ajustement de la mortalité utilisés n’aient pas pu rendre compte de façon optimale de la diversité des situations cliniques rencontrées.

Pour trancher le débat un essai de grande ampleur sur des patients traumatisés serait souhaitable mais semble difficile à organiser.

Dr Céline Dupin

Références
1) Corwin H et coll. : “Efficacy and safety of epoetin alfa in critically ill patients.” N Engl J Med 2007; 357: 965-76.
2) Cook D et coll. : “Targeting anemia with erythropoietin during critical illness.” N Engl J Med 2007; 357: 1037-39.

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