Polymorphisme génétique du facteur de croissance du tissu conjonctif et sclérodermie systémique

La sclérodermie systémique est une connectivite menaçant le pronostic vital, caractérisée par une fibrose de la peau et de plusieurs organes internes (poumons, cœur, reins, tube digestif) et par la présence d'auto-anticorps spécifiques associés aux différents phénotypes cliniques. La susceptibilité génétique à cette pathologie auto-immune repose probablement sur les effets modestes mais additifs de plusieurs gènes. Des travaux récents suggèrent l’implication du gène promoteur du facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF).

Une équipe londonienne a génotypé un polymorphisme (G-945C) de ce gène chez 1 000 sujets répartis en 2 groupes: le groupe de dépistage était constitué par 200 patients et 188 témoins et le deuxième groupe comprenait 300 sclérodermiques et 312 témoins. L'ensemble des participants représentait 10 % du nombre estimé de sujets présentant une sclérodermie systémique au Royaume-Uni. L'effet du polymorphisme sur la transcription du facteur de croissance du tissu conjonctif a été testé.

Le génotype GG était significativement plus fréquent chez les patients avec une sclérodermie que chez les témoins dans les 2 groupes, avec un odd ratio combiné égal à 2,2. L'analyse de l’ensemble des sclérodermiques a montré une association significative entre l'homozygotie pour l'allèle G et la présence d'anticorps anti-topoisomérase I (OR= 3,3) ainsi que celle d'une alvéolite fibrosante (OR=3,1).

Dans les fibroblastes pulmonaires homozygotes GG (guanine en position -945), il existait une augmentation forte et significative du taux de liaison du régulateur transcriptionnel Sp1 par rapport au régulateur Sp3, associée à une augmentation de l’activité transcriptionnelle du facteur de croissance du tissu conjonctif. A l’inverse l'allèle C (cytosine en position -945) présentait une forte affinité pour le régulateur Sp3 et était associé avec une activité transcriptionnelle très diminuée.

Le promoteur du facteur de croissance du tissu conjonctif représente donc un des gènes de susceptibilité à la sclérodermie systémique et son polymorphisme à un seul nucléotide G-945C est associé à un sous-groupe particulier de patients, contribuant ainsi à l’hétérogénéité clinique de la maladie : l’homozygotie pour l’allèle G augmente le risque de sclérodermie avec anticorps anti-topoisomérase I et fibrose pulmonaire interstitielle. De plus la diminution de l’activité transcriptionnelle constatée en présence de l’allèle C (substitution de la guanine par la cytosine) suggère une protection potentielle contre la surexpression du facteur de croissance du tissu conjonctif constatée dans les pathologies comme la sclérodermie systémique, où le mécanisme pathogénique sous-jacent semble être un processus de cicatrisation persistant.

Dr Odile Biechler

Référence
Fonseca C et coll: «A polymorphisme in the CTGF promoter region associated with systemic scelosis.» N Engl J Med 2007; 357: 1210-20.

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