Les héparines de bas poids moléculaire : quand et comment les utiliser ?

V. Siguret,
Hôpital Charles Foix-Jean Rostand, Ivry-sur-Seine

 

La facilité d’utilisation des dérivés hépariniques de faible poids moléculaire ne doit pas faire oublier que ce sont des médicaments anticoagulants à marge thérapeutique étroite. Bon usage et surveillance attentive doivent contribuer à minimiser le risque hémorragique chez ces patients fragiles.

 

L' incidence des pathologies thromboemboliques augmentant avec l’âge, la prescription de dérivés hépariniques concerne un nombre croissant de patients âgés, voire très âgés. Dans de nombreuses situations cliniques, le traitement anticoagulant, qu’il soit à visée préventive ou curative, est débuté à l’aide d’un dérivé héparinique.
Ces deux dernières décennies ont vu l’explosion de l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), du fait de leur maniement facile comparé à celui de l’héparine non fractionnée (HNF).
Un bémol est venu tempérer cet enthousiasme lié à la survenue d’accidents hémorragiques, notamment chez les sujets insuffisants rénaux et/ou âgés.

 

HBPM & FONDAPARINUX

  Les HBPM ont été obtenues par fractionnement de l’héparine dite non fractionnée (HNF), extraite à partir de muqueuse intestinale de porc.
Sont commercialisées en France : la nadroparine (Fraxiparine®, Fraxodi®), l’énoxaparine (Lovenox®), la daltéparine (Fragmine®), et la tinzaparine (Innohep®).

  Le fondaparinux (Arixtra®), lus récemment mis sur le arché, est un dérivé obtenu ar synthèse chimique du entasaccharide naturel, support e l’activité antithrombotique des dérivés hépariniques



Pourquoi un tel succès ?

Le succès de ces dérivés tient à leurs propriétés pharmacocinétiques.
Leur excellente biodisponibilité par voie sous-cutanée permet des schémas posologiques à une seule injection par jour en préventif, et, pour certains d’entre eux, en curatif.
Leur faible liaison aux protéines plasmatiques et endothéliales confère une excellente prédictibilité de leur effet : tous les essais cliniques ont été menés en l’absence de surveillance biologique en dehors de celle des plaquettes.

Pourquoi une utilisation problématique?

Les HBPM ont une élimination principalement rénale, et ceci contrairement à l’HNF : il existe donc un risque d’accumulation lors de l’administration prolongée de ces dérivés, principalement à dose curative en cas d’insuffisance rénale. Chez le patient âgé, il existe une altération fréquente de la fonction rénale, d’où un risque de surdosage et donc un risque hémorragique accru lors de traitements par HBPM dans cette tranche d’âge. Le problème est que les sujets insuffisants rénaux sévères ou ceux avec de multiples comorbidités ont été exclus des essais cliniques, d’où l’absence regrettable de données quant à la sécurité d’utilisation des HBPM chez le sujet âgé, principalement à dose curative.
D’où les conclusions de l’Afssaps : « En cas d’insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine inférieure à une valeur de l’ordre de 30 ml/min,
il existe une contre-indication de l’utilisation des HBPM à dose curative ; et des précautions d’emploi lors de leur utilisation à dose préventive.
Le fondaparinux, dont l’élimination est exclusivement rénale, est contre-indiqué à dose curative comme préventive en cas d’insuffisance rénale sévère.
Si les HBPM sont contre-indiquées, l’HNF peut être utilisée(1). En cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise
entre 30 et 60 ml/min), il existe des précautions d’emploi pour l’utilisation des HBPM à dose curative.
Dans tous les cas, l’évaluation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft doit être systématique après 75 ans(1). »

Quelles indications ?

Que ce soit dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) en milieu chirurgical ou médical, dans le traitement de la phase aiguë de la thrombose veineuse et/ou de l’embolie pulmonaire, ou enfin, en pathologie artérielle dans l’angor instable, les autorisations de mise sur le marché (AMM) des dérivés hépariniques découlent d’essais cliniques contrôlés propres à chaque dérivé avec des schémas précis d’administration (tableaux 1 et 2).
Les dérivés hépariniques ne sont donc pas interchangeables.
L’absence de recul quant à l’utilisation du fondaparinux à dose curative (dose fixe) chez le sujet très âgé incite à la prudence.

 

 

Alors que les indications des HBPM à dose curative ou à dose prophylactique en milieu chirurgical sont faciles à appréhender, celles à dose prophylactique en milieu médical sont plus difficiles à apprécier(2).
Un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde récent sont ainsi deux situations médicales pour lesquelles l’indication d’une prophylaxie est reconnue. Par ailleurs, les essais menés avec l’éno - xaparine, la daltéparine et le fondaparinux montrent une réduction d’environ 50 % des événements thrombo -emboliques veineux avec ces molécules contre placebo ; ils ont permis l’obtention de l’AMM pour ces trois molécules en traitement prophylactique de MTEV d’une durée maximale de 14 jours, chez des patients récemment alités pour une affection médicale aiguë (encadré cidessous et tableau 1).
Pour la pratique gériatrique, il faut insister sur le fait que ces trois essais ont inclus une proportion importante de patients âgés de plus de 75 ans et ont fait l’objet d’analyses en sous-groupes qui confirment l’efficacité de la prophylaxie pour les patients les plus âgés.

 

ALITEMENT RÉCENT :
INDICATIONS D’HÉPARINOTHÉRAPIE PRÉVENTIVE AYANT L'AMM

  soit une insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV)
  soit une insuffisance respiratoire aiguë
  soit un épisode aigu d’infection ou une poussée inflammatoire d’affection rhumatologique associé à au moins un autre facteur de risque de MTEV
(parmi lesquels un âge supérieur à 75 ans, une néoplasie, un antécédent de MTEV, une insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique)


Quelle surveillance biologique ?

Bilan biologique initial

Il doit être prélevé idéalement avant l’instauration du traitement ou dans les 24 premières heures comprenant une NFS, un bilan d’hémostase, l’évaluation de la fonction rénale par la clairance de la créatinine calculée à l’aide de la formule de Cockcroft (et uniquement à l’aide de cette formule).

Surveillance de l’activité anti-Xa plasmatique

Elle permet d’évaluer la concentration en chaînes d’héparine circulant dans le plasma du patient et exerçant une activité inhibitrice visà- vis de facteur X activé (Xa).
Il s’agit donc d’un paramètre pharmacocinétique permettant de dépister un surdosage et/ou une accumulation ; une corrélation existe entre activité anti-Xa très élevée et risque hémorragique accru.
L’Afssaps recommande donc une surveillance de l’activité anti-Xa chez les sujets âgés a fortiori insuffisants rénaux et/ou de poids extrême (< 40 kg), ou en cas d’accident hémorragique.
La plus grande rigueur est requise dans les horaires de prélèvement et d’injection, particulièrement en ambulatoire.
Pour les traitements par HBPM à visée curative, les activités anti-Xa doivent être mesurées au pic maximal d’activité, c’est-à-dire 3 à 4 heures après l’injection pour les HBPM en deux injections quotidiennes, 4 à 6 heures après l’injection pour les HBPM en mono-injection. Le premier contrôle doit être effectué de préférence le 2e jour d’administration de l’HBPM et la fréquence des contrôles ultérieurs sera discutée au cas par cas(1). En cas de prolongation de traitement au-delà de 10 jours (hors AMM), la surveillance régulière de l’activité anti-Xa s’impose pour les traitements à visée curative.
Les valeurs d’anti-Xa attendues sont propres à chaque moléculed’HBPM( tableau2)(1,3).
En cas de surdosage biologique (activité anti-Xa très élevée), il conviendra de diminuer la posologie de manière empirique après vérification d’une absence de mésusage, puis de refaire un contrôle après cette modification.
En cas d’activité anti-Xa basse, et en l’absence de mésusage, il ne faut surtout pas augmenter les posologies, aucune corrélation entre activité anti-Xa et efficacité antithrombotique n’ayant été démontrée et les essais cliniques ayant été menés en l’absence de toute adaptation posologique.
Pour les traitements à visée prophylactique, aucune surveillance de l’activité anti-Xa n’est requise.

 

COMMENT LUTTER CONTRE LE MÉSUSAGE ?

1. Respecter les schémas posologiques de chaque HBPM (pour les posologies en unité internationale par kilo (UI/kg), tenir compte du poids effectif et récent du patient).

2. Respecter les modalités d’administration.

3. Respecter les durées de traitement (limitée, à dose « curative », à 10 jours) au maximum (en l’absence de contre-indication, débuter les AVK le plus précocement possible).

4. Éviter les associations médicamenteuses dangereuses, notamment après 65 ans (anti-inflammatoires non stéroïdiens, antiagrégants plaquettaires, etc.).

5. Réaliser une surveil lance biologique appropriée chez le sujet âgé (cf. infra).



Surveillance des plaquettes

Lors des traitements curatifs et préventifs par HBPM, la surveillance des plaquettes est indispensable pour dépister les thrombopénies induites par l'héparine (TIH)(4). Les plaquettes doivent être comptées 2 fois par semaine pendant le premier mois de traitement, puis régulièrement si le traitement est prolongé.
Une TIH résulte d’un processus immuno-allergique, lié à la production d’anticorps dirigés contre différentes cibles, parmi lesquelles un complexe formé entre l’héparine et le facteur 4 plaquettaire (PF4). Il s’ensuit une activation des plaquettes, de la coagulation et de l’endothélium vasculaire, conduisant à la génération de thrombine et favorisant la survenue ou l’aggravation de thromboses dans les territoires artériels et/ou veineux. Les TIH doivent être suspectées dès qu’il existe une diminution relative de plus de 40 % des plaquettes en 48 à 72 h et/ou s’il existe un chiffre de plaquettes < 100 Giga/l, tout en prenant en compte l’histoire de la maladie.
Devant toute suspicion de TIH, le traitement héparinique doit être interrompu immédiatement et il est conseillé de prendre avis auprès d’experts. Il convient de confirmer toute TIH sur le plan biologique après arrêt du traitement héparinique : la recherche d’anticorps plasmatiques impliqués dans les TIH doit associer la recherche d’anticorps anti-PF4-héparine et des tests d’agrégation plaquettaire.
En cas de TIH confirmée, un certificat doit être délivré au patient. Ces tests ne sont jamais effectués en urgence et ne doivent pas conditionner la prise en charge thérapeutique du patient.
Pour le fondaparinux, aucune surveillance des plaquettes n’est préconisée à ce jour.

Références

1. http://www.afssaps.sante.fr 
2. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low molecular weight heparin. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy.
Chest 2004 ; 126 (suppl) : 188S- 203S.
3. Boneu B, Nguyen F, Cambus JP. Difficultés et pièges de la surveillance des traitements par  l’héparine. Sang Thrombose Vaisseaux 2003 ; 15 :131-4.
4. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment and prevention.
The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004 ; 126 (suppl) : 311S-337S.

Copyright © LEN Médical, Gerontologie Pratique, Septembre 2007

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