Intérêt du lonafarnib en association à l’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique

Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC) de novo, le taux d’échec à l’imatinib est de 5 % par an. Ce taux augmente avec l’avancement de la maladie vers les phases accélérées (PA) ou blastiques (PB), ainsi que dans les phases chroniques tardives résistantes à l’interféron de type I. Les inhibiteurs de tyrosine kinase de 2ème génération (ITK2) sont désormais disponibles, le dasatinib en AMM, et le nilotinib, en essai clinique à accès étendu pré AMM, mais ce que les auteurs proposent ici, c’est une association d’imatinib et de lonafarnib chez les patients en échec de l’imatinib.

Le lonafarnib est un inhibiteur de farnésyl transférase et son activité contre bcr-abl a été démontrée in vitro, y compris sur des lignées cellulaires résistantes à l’imatinib. Il s’agit d’un essai de phase I dont l’objectif est d’étudier les concentrations plasmatiques respectives du lonafarnib et de l’imatinib, et la dose maximale tolérée (DLT) du lonafarnib en association.

 Les critères d’échec à l’imatinib retenus ici ne sont pas exactement ceux de l’European LeukemiaNet : absence de réponse hématologique à 3 mois, réponse cytogénétique absente ou minimale à 6 mois, réponse cytogénétique majeure après 12 mois. Vingt-trois patients ont été inclus dont 9 en PC, 11 en PA, 3 en PB et 8 avec évolution clonale. Seulement 4 malades n’avaient reçu que de l’imatinib dans le cadre de la LMC. Aucun n’avait eu d’ITK2 auparavant.

Le traitement a débuté par 400 mg d’imatinib (PC) ou 600 mg d’imatinib/j (PA, PB) associé à 100 mgx2 de lonafarnib en cycles de 1 mois. La dose a ensuite été augmentée par cohorte de 3 patients par incréments de 25 mgx2/j. L’hydroxyurée a été autorisée pendant les 3 premiers mois, ainsi que l’anagrélide. La DLT extra-hématologique était définie par tout événement de grade au moins 3 (pour les évènements digestifs, le grade 3 n’était retenu qu’en cas d’événement malgré un traitement anti-émétique bien conduit). La DLT hématologique était définie par une neutropénie < 1000/mm3 ou une thrombocytopénie < 50 000/mm3 pendant plus de 6 semaines avec une moelle hypocellulaire sans blastes. A noter que 11 patients étaient porteurs de mutations de bcr-abl dont des P-Loop (au moins 5) hautement résistantes à l’imatinib à l’inclusion.

La durée médiane de traitement a été de 8 mois (2-18) dans les LMC-PC et de 2 mois dans les LMC-PA/PB (1-4) Les événements indésirables les plus fréquents ont été les diarrhées et les nausées et des DLT digestives ont été observées à 125 mgx2/j de lonafarnib quelle que soit la dose d’imatinib. Il n’est rien dit de la tolérance hématologique. L’administration de lonafarnib n’a pas modifié les concentrations plasmatiques d’imatinib. Il semble qu’avec des doses d’imatinib de 600 mg/j, les concentrations plasmatiques de lonafarnib soient plus basses qu’en cas de traitement par imatinib à 400 mg/j.

Des réponses ont été observées chez 8 patients : 2 RCH et une réponse cytogénétique complète en cas de LMC-PC, 2 RCH et une réponse cytogénétique partielle en cas de LMC-AP, et 2 « améliorations hématologiques » en cas de LMC-PB. On espère que les RCH ont été obtenues sans hydroxyurée !

Il faut très certainement poursuivre les essais sur le lonafarnib dans les LMC résistantes afin de préciser son intérêt éventuel. Mais est-il éthique de proposer à des patients une combinaison imatinib/lonafarnib lorsqu’ils sont porteurs de mutations de bcr-abl, et qui plus est des mutations P-Loop, alors que dans ces situations graves, le risque de progression de la maladie existe et que le dasatinib est disponible ? D’ailleurs, les auteurs confessent que 11 patients ont par la suite reçu du dasatinib et du nilotinib et que 5 ont répondu…

Dr Delphine Rea

Référence
Cortes J et coll. : “Phase I study of lonafarnib (SCH 66336) and imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukaemia who have failed prior single-agent therapy with imatinib.” Cancer 2007. 110 : 1295-302.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article