Mise en évidence d’un effet fondateur au niveau d’une mutation du gène BRCA2 au Portugal

BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs dont les mutations ont été associées à un risque accru de cancer du sein et de l’ovaire. Ces mutations sont transmises de manière autosomale dominante mais en ce qui concerne BRCA2, un même type de réarrangement n’a été retrouvé qu’au sein de sept familles (avec dans trois d’entre elles des cancers du sein chez les hommes). Ces mutations « fondatrices » ne se rencontrent que dans des groupes ethniques déterminés (juifs ashkénazes, Finlandais, Hollandais, etc.), ce qui suggère qu’elles tirent leur origine d’un ancêtre unique.

Au Portugal, les mutations récurrentes sont rares, peut-être du fait de la grande mixité du patrimoine génétique portugais, liée à la multiplicité des envahisseurs de la péninsule ibérique, et au brassage de ces hardis navigateurs avec des peuplades variées depuis le XVe siècle. Les auteurs ont observé dans une famille portugaise une vaste insertion Alu dans l’exon (fragment de gène servant en général à coder la synthèse des protéines) n° 3 du gène BRCA2 (qui contient 26 exons). Les éléments Alu sont de courtes séquences d’ADN répétitif, dispersées à l’intérieur du génome. L’effet fondateur, probable du fait de l’importance de l’insertion Alu, est patent quand toutes les familles explorées présentent la même mutation.

Les auteurs ont étudié 210 familles à haut risque de KS ou de cancer de l’ovaire. Parmi 53 probands (personnes atteintes de la maladie) dont on a étudié le patrimoine génétique, trois se sont avérés avoir une vaste insertion Alu dans l’exon 3 du gène BRCA2. Cette anomalie a été analysée par la PCR (polymerase chain reaction) et la RT-PCR (reverse transcriptase-PCR.). De surcroit, on a étudié les phénotypes de ces familles.

Des mutations BRCA ont été observées chez 19 des 53 probands (36 %). De plus, un dépistage sur 157 autres familles a permis de retrouver une anomalie chez 14 d’entre elles (9 %). Au total, sur les 210 familles à haut risque, la mutation a été retrouvée 17 fois. La découverte d’un haplotype commun a confirmé une origine commune, et l’on estime que l’ancêtre responsable a vécu environ 500 ans avant J-C. Sur les 17 cas, 15 concernaient des cancers de l’ovaire ou  des KS (dont 4 chez l’homme), l’insertion Alu étant particulièrement fréquente dans les KS masculins.
On peut donc conclure que cette insertion Alu d’origine portugaise a bien un effet fondateur et représente la plus fréquente des anomalies du gène BRCA2 décrite à ce jour.

Dr Jean-Fred Warlin

Référence
Machado PM et coll. : Screening for a BRCA2 rearrangement in high-risk breast/ovarian cancer families: evidence for a founder effect and analysis of the associated phenotypes. J Clin Oncol., 2007 ;25 : 2027-34.

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