L’optimisation du traitement par imatinib dans la leucémie myéloïde chronique passe-t-elle par la mesure de l’inhibition de P-Ckrl ?

L’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC), est classiquement débuté à la dose de 400 mg/j. La survie est intimement liée à la réponse au traitement. Cette dernière est actuellement considérée comme optimale lorsqu’elle associe la réponse cytogénétique complète (RCC) et la réponse moléculaire majeure (RMM). La RCC est obtenue chez 80 % des patients, stable dans 80 % des cas, et 80 % des sujets en RCC obtiennent la RMM. Plus de 20 % des malades n’obtiennent donc pas la réponse optimale, et, si l’on exclut les résistances, le problème de la prise en charge de ces malades en réponse suboptimale se pose. Plutôt que de changer d’inhibiteur de tyrosine kinase (attitude aujourd’hui exclue par l’AMM mais possible dans le cadre d’un essai clinique), quelle attitude adopter et quels sont les facteurs prédictifs de ce type de réponse ? Ces questions sont importantes et les solutions apportées pourraient aboutir à terme à l’optimisation « à la carte » du traitement par imatinib.

Les voies de recherche incluent de manière non exhaustive le dosage plasmatique d’imatinib, l’étude de l’activité des pompes à influx OCT-1, et l’analyse précoce de l’activité de l’imatinib in vivo via l’inhibition de la phosphorylation de protéines cibles telle Crkl. C’est cette dernière pise qui fait l’objet de l’article résumé ici. Les auteurs ont mesuré in vivo l’activité Crkl chez 49 patients atteints de LMC-PC et enrôlés dans l’essai australien TIDEL proposant l’imatinib d’emblée à la dose de 600 mg/j. Ils montrent qu’une inhibition de P-Crkl de plus de 50 % est obtenue chez 45 % des patients dans les 28 premiers jours de traitement. Tous obtiennent alors ultérieurement la RMM (à 24 mois), contre seulement 56 % des patients chez qui une inhibition de P-Crkl de moins de 50 % est mise en évidence pendant les 28 premiers jours de traitement. De manière importante, le degré d’inhibition de P-Crkl semble être indépendant du facteur pronostic bien connu qu’est le score de Sokal, mais rappelons qu’ici les patients reçoivent l’imatinib à 600 mg/j alors que l’impact du score de Sokal sur le pronostic dans l’essai IRIS a été mis en évidence chez des patients traités à 400 mg/j.

Le degré précoce d’inhibition de P-Crkl semble donc être un des moyens d’identifier rapidement les patients à risque de réponse non optimale. Mais plusieurs questions se posent : 1) ce test est-il reproductible en multicentrique et comment le standardiser ? 2) Ce test peut-il être utilisé pour déclencher une modification thérapeutique (il faudra valider une telle attitude) ? Est-ce que augmenter la dose d’imatinib est un moyen d’obtenir une meilleure inhibition de P-Crkl ? 3) L’inhibition de P-Crkl est-elle un marqueur direct ou un « surrogate marker » reflétant des phénomènes plus larges notamment pharmacologiques (dosage d’imatinib, influx d’imatinib, efflux) ? Bref autant de questions passionnantes qui permettront à terme d’optimiser le traitement par imatinib dans la LMC pour le bien des patients et face à la surenchère des inhibiteurs de tyrosine kinase de 2ème génération qui frappent à la porte de la première ligne.

Dr Delphine Rea

Référence
White D et coll. : Measurement of in vivo BCR-ABL kinase inhibition to monitor imatinib-induced target blockade and predict response in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol., 2007 ; 25 : 4445-4451.

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