Les inhibiteurs directs du facteur Xa : une nouvelle classe d’anticoagulants

Dans l’histoire de la médecine, la mise au point d’anticoagulants a toujours été le résultat d’un long cheminement.

Ainsi l’héparine, découverte en 1914 par Jay McLean au cours de travaux sur le foie du chien, n’a été utilisée en clinique humaine pour ses propriétés antithrombotiques qu’à partir des années 40. De même, alors que le dicoumarol était extrait au début des années 30, par Karl Paul Link, à partir de trèfle flétri ayant entraîné une épidémie d’hémorragies chez le bétail qui en consommait, ce n’est que dans les années 50 que les antivitamines K furent prescrites en clinique humaine. Bien plus, si l’hirudine a été isolée en 1903, elle n’est à la disposition des praticiens que depuis quelques années, grâce au génie génétique (1). 

Héparines et antivitamines K, ont donc été découverts un peu par hasard, et leurs modes d’action complexes, avec plusieurs points d’impact sur la cascade de la coagulation mis à jour bien après leur isolement, au fur et à mesure que celle-ci livrait ses secrets.

Les limites des anticoagulants actuels

Au cours de la deuxième moitié du 20ème siècle, ces deux familles de médicaments ont rendu d’immenses services, mais leurs limites sont rapidement apparues. L’héparine, malgré le progrès conféré par la mise au point des héparines de bas poids moléculaires (HBPM) reste un produit qui n’est actif que par voie parentérale et dont le rapport bénéfice risque est étroit. Les antivitamines K quant à elles, sont handicapées par leur long délai d’action, leur fenêtre thérapeutique étroite, la grande variabilité inter et intra-individuelle de leur activité, les interférences avec l’alimentation et de nombreux médicaments et la nécessité de contrôles biologiques réguliers de l’INR. 

Pour tous ces motifs, et grâce à l’accumulation de connaissances sur les mécanismes de la coagulation et aux progrès de la chimie de synthèse, depuis une trentaine d’années, de nombreux laboratoires pharmaceutiques se sont lancés dans la recherche de nouveaux anticoagulants. Mais malgré l’ampleur des moyens mis en œuvre, peu de molécules ont été commercialisées récemment. Ceci est dû en partie au renforcement considérable, ces dernières décennies, des exigences des autorités délivrant les autorisations de mise sur le marché (AMM).
En pratique, seuls de nouveaux produits actifs par voie parentérale sont actuellement disponibles, qu’il s’agisse d’hirudine recombinante (inhibiteur indirect de la thrombine (IIa) ou d’inhibiteurs indirects du facteur Xa comme le fondaparinux. 

De fait les médicaments les plus attendus des cliniciens sont ceux qui seront actifs per os et seront susceptibles de se substituer à la fois aux HBPM et aux antivitamines K.

 

 

Vers l’anticoagulant idéal ou la quête du Graal

L’objectif théorique à atteindre a été dessiné par plusieurs auteurs (2). En dehors de toute considération économique, l’anticoagulant idéal devrait se rapprocher le plus possible des caractéristiques suivantes :

1) Etre actif per os avec un délai d’action bref n’imposant pas de débuter le traitement, comme aujourd’hui, avec une héparine ;
2) Avoir, contrairement aux antivitamines K, une fenêtre thérapeutique large et ne pas nécessiter de surveillance biologique ;
3) Etre au moins aussi efficace que les HBPM, avec un risque hémorragique équivalent ou moindre ;
4) Avoir à l’inverse des AVK, la pharmacocinétique la plus indépendante possible de l’alimentation et des autres médicaments ;
5) Avoir un antidote disponible en cas de surdosage ou d’accident hémorragique.

Plusieurs pistes sont (ou ont été) explorées pour répondre à ces exigences avec deux points d’impact privilégiés dans la cascade de la coagulation, le facteur IIa pour une molécule en phase III, le dabigatran, et surtout le facteur Xa (ou facteur Stuart) pour plusieurs inhibiteurs directs en phase II ou III de développement. Les plus avancés sont le DU-176b (Daiichi), l’apixaban (BMS) et le rivaroxaban (Bayer Schering Pharma).

RECORD  3 : une supériorité du rivaroxaban sur l’énoxaparine en orthopédie

Le rivaroxaban a été dernièrement à la une de l’actualité à la suite de la présentation des résultats de l’étude RECORD 3, lors du 21ème Congrès de la Société Internationale sur la Thrombose et l’Hémostase (ISTH) (3). 
Le rivaroxaban est un dérivé de l’oxazilidinone qui inhibe de façon réversible et compétitive  le facteur Xa libre et le facteur Xa complexé au sein de la prothrombinase. Bien absorbé par voie orale, les pics plasmatiques sont atteints en 3 heures et sa demi-vie est d’environ 9 heures. Il est éliminé à 65 % environ par le rein et à 35 % par le foie, contrairement au dabigatran dont l’élimination est exclusivement rénale. Sa fenêtre thérapeutique est large, 4,5 à 12 fois la dose la plus faible. Il interagit de façon minime avec les aliments et n’est susceptible de poser de problèmes d’interférences médicamenteuses qu’avec les inhibiteurs forts du CYP3A4 (kétoconazole, macrolides…) (4). Plus de 15 000 patients ont été enrôlés dans les essais de phase II consacrés à cette molécule. 
L’étude RECORD 3 (pour REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE), présentée à Genève lors du Congrès de l’ISTH, fait partie d’un programme d’essais en double aveugle de phase III destinés à comparer, dans des indications préventives orthopédiques, le rivaroxaban au traitement de référence actuel, l’énoxaparine. 2 531 patients devant bénéficier de la pose d’une prothèse totale de genou ont été randomisés entre un traitement préventif par 10 mg de rivaroxaban une fois par jour, débuté 6 à 8 heures après l’intervention, et une prophylaxie des thromboses veineuses profondes par 40 mg d’énoxaparine par jour débutée la veille au soir de l’intervention. Ces traitements ont été prescrits durant 10 à 14 jours.
En terme d’efficacité le rivaroxaban s’est révélé supérieur au traitement de référence avec une diminution de 49 % du critère de jugement principal de l’étude, un indice composite regroupant thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP) fatale ou non et décès de toute cause : 9,6 % sous rivaroxaban contre 18,9 % sous ènoxaparine (p<0,001). Sur les accidents veineux thrombo-emboliques graves (TVP proximale, EP non fatale et mortalité liée à ces accidents), la supériorité du rivaroxaban a été encore plus marquée avec une réduction du risque de 62 % par rapport à l’énoxaparine (1 % d’événements majeurs contre 2,6 % sous prophylaxie de référence ; p=0,01).
Enfin en terme de sécurité, les deux traitements ont été équivalents avec 0,6 % d’accidents hémorragiques majeurs dans le groupe rivaroxaban contre 0,5 % dans le groupe énoxaparine (NS) et 4,9 % d’événements hémorragiques de toute gravité confondue sous rivaroxaban contre 4,8 % sous énoxaparine (NS).
Si ces résultats sont confirmés les études RECORD 1 et 2, qui concernent notamment des patients ayant bénéficié de la pose d’une prothèse totale de hanche, dont les conclusions seront dévoilés prochainement, le rivaroxaban pourrait obtenir rapidement son AMM dans la prévention des TVP en chirurgie orthopédique.
D’autres études, concernant en particulier des indications cardiologiques, comme l’arythmie complète par fibrillation auriculaire sont actuellement en cours avec cette molécule et leurs résultats devraient être connus dans les prochains mois ou années. 

Dr Laurence Terrasse

Références
1) Gerotziafas G et coll. : Heterogeneity of synthetic Xa inhibitors. Current Pharmaceutical Design 2005 ; 11 : 3855-3876.
2) Samama MM et coll. : Les nouveaux anticoagulants. Ann Pharm Fr 2007 ; 65 : 85-94.
3) Lassen MR et coll. : Rivaroxaban : an oral, direct factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Results of the RECORD 3 study. Communication au 21ème congrès de l’ISTH, Genève, juillet 2007.
4) Weitz J. : Emerging anticoagulants for the tretament of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2006; 96: 274-84.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article