Sclérose latérale amyotrophique et démence fronto-temporale : des parentés génétiques

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative sévère entraînant une paralysie fatale. Il n’existe toujours pas de traitement efficace. Cependant ces dernières années, les avancées sur le plan clinique et fondamental ont été très nombreuses. Plusieurs travaux ont montré que  cette pathologie n’était pas uniquement motrice. Environ 50 % des patients avec une SLA présentent des troubles cognitifs à type de dysfonctionnement exécutif. Sur le plan neuropathologique, la SLA se caractérise par la présence d'inclusions riches en ubicuitine dans le cytoplasme des neurones survivants de la corne antérieure.

Ces anomalies ne sont pas spécifiques car elles peuvent être retrouvées dans d'autres pathologies neurodégénératives. Ainsi une  nouvelle entité syndromique a été récemment identifiée : la démence fronto-temporale ubicuitine+ (FDTu). Cette démence se caractérise sur le plan clinique par des troubles comportementaux et au niveau neuropathologique par l'existence de dépôts d'ubicuitine.

Cette affection pouvant être familiale, les recherches génétiques entreprises ont permis d'identifier un gène responsable codant pour la progranuline, facteur de croissance ayant de multiples fonctions. Cette découverte majeure a été suivie de plusieurs travaux suggérant que la progranuline puisse être aussi impliquée dans la SLA.

Dans Neurology on line, vient d'être publié le résultat de l'étude du polymorphisme de ce gène  confirmant son implication dans un faible pourcentage de cas. Le séquençage de ce gène a été effectué chez 230 SLA et 436 contrôles belges.  Les résultats ont été ensuite répliqués chez 308 SLA et 345 sujets contrôles néerlandais Dans la population belge malade testée, une mutation du gène de la progranuline a été retrouvée chez 11 patients. Dans 5 cas cette mutation semblait à même d'affecter la séquence et le niveau d'expression de la progranuline. Cette étude permet de montrer que la classification classique des syndromes neurodégénératifs qui reposait sur des critères cliniques et la topographie des lésions n’est pas le gold standard et ne doit pas restreindre les pistes de recherche.

Dr Christian Geny

Références
Sleegers K et coll. : Progranulin genetic variability contributes to amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 2008. En ligne avant publication le 9 janvier. www.neurology.org

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