Prs. J.dE GREVE *, J.VANSTEENKISTE **, Drs I.DECLERCQ**, L.DECOSTER*
* Service d’Oncologie Médicale et Centre d’Oncologie, UZ
Bruxelles (Belgique)
** Service de Pneumologie, UE Leuven (Belgique)
Le carcinome du poumon non-à petites cellules ou NSCLC
est la principale forme de cancer du poumon; fréquent, il
représente une cause de mortalité importante dans notre
population.
Les traitements possibles sont la chirurgie, la radiothérapie et/ou
la chimiothérapie. Les produits biomoléculaires offrent de
nouvelles possibilités thérapeutiques. L’une des classes de
produits déjà bien étudiées inhibe l’epidermal growth factor
receptor (EGFR). Une seconde classe connaît également un certain
succès: les anticorps dirigés contre le vascular endothelial growth
factor (VEGF). Quelle est la place de ces nouvelles thérapies dans
le NSCLC ?
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En bref |
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| Le traitement du carcinome pulmonaire non-à petites cellules (NSCLC) s’est amélioré mais la survie des patients dont la maladie a métastasé est encore limitée. De nouveaux traitements sont en cours d’évaluation. Deux groupes de produits biomoléculaires ont déjà été testés de manière relativement extensive. Les produits dont le développement est le plus avancé sont le géfitinib et l’erlotinib (anti-EGFR), ainsi que le bévacizumab (anti-VEGF). |
À l’échelle mondiale, le carcinome pulmonaire est la cause la plus fréquente de mortalité d’origine cancéreuse. Chez les hommes, son incidence diminue progressivement mais chez les femmes, elle est toujours en hausse. Cette évolution reflète le comportement tabagique au cours des dernières décennies. Parmi les cas de cancer du poumon, 80% sont des carcinomes pulmonaires non-à petites cellules (NSCLC).
À la recherche de nouvelles thérapies
Ces 20 dernières années, les recherches d’une thérapie optimale
permettant d’améliorer le pronostic du NSCLC ont été bon train. Le
traitement actuel consiste en chirurgie, radiothérapie,
chimiothérapie ou une combinaison multimodale de ces éléments. Si
la tumeur n’a pas encore métastasé en dehors du poumon, le
traitement multimodal permet d’améliorer nettement les chances du
patient. Pour les patients qui présentent déjà des métastases par
contre, la survie reste très limitée.
De nouveaux traitements systémiques efficaces sont clairement
nécessaires. Les médicaments biomoléculaires sont très prometteurs;
on parle souvent de thérapie ciblée. Cette thérapie est
généralement plus spécifique que la chimiothérapie; elle cible une
protéine qui occupe une fonction de signalisation dans la
croissance de la cellule tumorale pulmonaire. Toutefois, ces
traitements sont pour la plupart très onéreux; ils devraient donc
être utilisés de manière optimalement ciblée et sélective, ce qui
signifie qu’ils doivent être réservés à des patients sélectionnés
chez qui la cible détermine la croissance tumorale. En raison de
leur spécificité, la toxicité de ces produits est, en règle
générale, différente de celle de la chimiothérapie et souvent
moindre. Il n’y a par exemple pratiquement pas de suppression
médullaire.
GFR et VEGF
Deux groupes de produits biomoléculaires ont déjà été bien
étudiés dans le NSCLC. Le premier est composé d’inhibiteurs de la
tyrosine-kinase (ITK) de l’EGFR (epidermal growth factor receptor).
Ces substances inhibent la tyrosine-kinase intracellulaire d’un
récepteur de croissance et bloquent ainsi la transduction
ultérieure du signal. Cela se solde par l’inhibition de la
prolifération cellulaire et/ou l’apoptose. Parmi les ITK, le
géfitiniba et l’erlotinibb sont ceux dont le développement en vue
d’une application clinique est le plus avancé. Dans les deux cas,
il s’agit d’un médicament oral qui doit être administré
quotidiennement. Ces produits induisent une inhibition réversible
du récepteur.
Le deuxième groupe de produits biomoléculaires est composé
d’anticorps dirigés contre des facteurs de croissance, par exemple
contre le VEGF (vascular endothelial growth factor). Le VEGF et ses
récepteurs (VEGFR) jouent un rôle important dans la néogenèse de
vaisseaux tumoraux. Le VEGF est fabriqué par les cellules
tumorales. Les récepteurs se trouvent sur les cellules nécessaires
à l’angiogenèse: les cellules endothéliales et les péricytes. Une
surproduction de VEGF entraîne la formation de vaisseaux anormaux
supplémentaires et débouche sur une maladie plus agressive. Dans le
NSCLC, le bévacizumabc, un anticorps monoclonal dirigé contre le
VEGF, est le produit dont le développement en vue de la pratique
clinique est le plus avancé.
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En bref |
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| Chez les patients NSCLC dont la maladie a déjà métastasé au moment du diagnostic, la chimiothérapie améliore la survie et le contrôle des symptômes. L’adjonction de bévacizumab a un effet bénéfique supplémentaire mais tous les patients ne sont pas candidats à un tel traitement. D’importantes questions restent ouvertes: comment optimaliser la sélection des patients? Pendant combien de temps le bévacizumab doit-il être administré ? |
Traitement de première ligne dans le NSCLC métastasé
Au moment du diagnostic du NSCLC, la maladie a déjà métastasé
(stade IV) chez au moins 45% des patients. En l’absence de
traitement, leur survie médiane est de 4 à 6 mois; la survie à un
an est inférieure à 10%. La chimiothérapie donne de meilleurs
résultats qu’un traitement purement symptomatique, tant au niveau
de la qualité de vie que de la survie.
Plusieurs platinum doublets (platine+gemcitabined, docétaxele ou
vinorelbinef) donnent des résultats comparables. Avec un tel
traitement, la survie médiane est de 8 à 10 mois et la survie à un
an atteint 25 à 35%.
Par ailleurs, la chimiothérapie a un effet clairement démontré sur
le contrôle des symptômes et l’amélioration de la qualité de
vie.
Inhibiteurs de la tyrosine-kinase de l’EGFR
Plusieurs études de phase III conduites dans de grandes
populations non sélectionnées ont tenté de déterminer si
l’adjonction d’un inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) de l’EGFR
à la chimiothérapie standard améliorait les résultats. Les études
INTACT (1,2) évaluaient le géfitinib et les études TALENT (3) et
TRIBUTE (4) l’erlotinib. En Europe, ces produits ont été associés à
la combinaison cisplatineg-gemcitabine (1,3) et en Amérique du
Nord, à la combinaison carboplatineh-paclitaxeli (2,4). Dans aucune
des 4 études, l’association de ces produits à la chimiothérapie n’a
entraîné d’amélioration de la survie.
Chez des patients sélectionnés qui présentent une mutation active
du gène EGFR, on a décrit des résultats prometteurs suite au
traitement par ITK de l’EGFR en monothérapie.4bis Une étude
semblable est actuellement en cours dans un centre belge (FIELT –
first-line inhibitor of EGFR in lung cancer treatment). Avant de
pouvoir tirer des conclusions définitives, ces résultats doivent
d’abord être comparés à ceux du traitement standard (platinum
doublets).
Le bévacizumab
L’adjonction de bévacizumab, un inhibiteur de l’angiogenèse, à
la chimiothérapie standard de première ligne a donné de meilleurs
résultats. Dans une étude randomisée de phase II, des patients
atteints d’un NSCLC de stade avancé ont reçu soit l’association
carboplatine-paclitaxel seule, soit du bévacizumab à la dose de
7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en plus de cette chimiothérapie
(5). Dans le groupe recevant du bévacizumab, le score était
meilleur mais chez 6 des 66 patients qui en faisaient partie (9%),
on a vu apparaître une hémoptysie potentiellement fatale, qui a
entraîné le décès de 4 d’entre eux. Chez les 6 patients, il
s’agissait d’une tumeur à cellules pavimenteuses, située
centralement, à proximité de grands vaisseaux.
Une étude de phase III a alors été lancée et, compte tenu des
observations ci-dessus, les patients présentant un carcinome à
cellules pavimenteuses ou des antécédents d’hémoptysie majeure ont
été exclus (6). On a ainsi noté une amélioration significative de
la réponse (35% contre 15%; p<0,001) dans le groupe de patients
traités par bévacizumab en plus de l’association
carboplatine-paclitaxel; dans ce groupe, on a également observé un
allongement du temps jusqu’à la progression (6,2 contre 4,5 mois;
p<0,001) et de la survie médiane (12,3 contre 10,3 mois;
p=0,003) (figure 1).
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Figure 1 Source: Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2006 Dec 14;355:2542-50. |
Les effets secondaires typiques d’un traitement par bévacizumab
étaient une hypertension, une protéinurie, une augmentation
(provisoirement inexpliquée) de la neutropénie et de la
thrombocytopénie, ainsi qu’une augmentation significative des
saignements (4,4 contre 0,7%; p<0,001).
Dans l’étude AVAIL, une étude randomisée européenne, le bévacizumab
a été ajouté à la dose de 7,5 ou 15 mg/kg à l’association
cisplatine-gemcitabine. Ici aussi, on a observé une différence sur
le plan du temps médian jusqu’à la progression mais elle était
nettement moindre: 6,6 contre 6,1 mois (7).
Questions encore sans réponse à propos du traitement par bévacizumab
Quels sont les patients susceptibles de tirer profit d’un
traitement par bévacizumab ? On ne dispose d’aucun marqueur
biologique validé permettant de le prédire. Cela constitue le
problème majeur pour l’introduction de ce médicament en pratique
clinique. Plusieurs marqueurs ont été étudiés mais aucun n’a permis
de faire la distinction, pas même les concentrations plasmatiques
de VEGF.
La détermination de la durée optimale de ce traitement coûteux est
un autre problème. L’administration de bévacizumab doit-elle être
poursuivie à la fin de la chimiothérapie ? C’est ce qui a été fait
dans les études cliniques. Cependant, on serait enclin à penser que
cela ne se justifie pas puisqu’en monothérapie, le bévacizumab n’a
aucun effet thérapeutique notable. Il se peut que ce médicament
augmente surtout l’efficacité de la chimiothérapie. Il normalise la
vascularisation intratumorale et réduit la pression interstitielle.
La chimiothérapie peut ainsi mieux pénétrer dans la tumeur.
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En bref |
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| Dans le NSCLC récidivant, on administre actuellement du pémétrexed ou du docétaxel en chimiothérapie de deuxième ligne. En troisième ligne, l’erlotinib s’est révélé intéressant. L’amplification génique du gène de l’EGFR et l’expression de l’EGFR pourraient être des prédicteurs du succès thérapeutique. |
Traitement des récidives dans le NSCLC métastasé
En cas de récidive d’un NSCLC, la survie médiane en l’absence de
traitement est limitée à environ 4 mois. Dès lors, l’objectif du
traitement complémentaire est d’allonger la survie moyenne et,
simultanément, d’obtenir un contrôle adéquat des symptômes et le
maintien d’une qualité de vie satisfaisante.
La chimiothérapie a conquis une place dans le traitement du NSCLC
récidivant depuis les études de phase III à propos du docétaxel.
Cette place a été confirmée par une récente étude de phase III de
grande envergure. Dans cette étude, on a randomisé des patients
présentant un NSCLC récidivant après un traitement de première
ligne à base d’un dérivé du platine pour recevoir soit un
traitement par pémétrexedj à la dose de 500 mg/m2, soit un
traitement par docétaxel à la dose de 75 mg/m2. Dans les deux
cas, on a observé un intervalle de 3 semaines entre chaque phase de
traitement (8).
Le pémétrexed semblait avoir la même activité que le docétaxel mais
était beaucoup mieux toléré. De manière significative, il était
moins souvent associé à une neutropénie sévère ainsi qu’à une
neutropénie fébrile; les patients devaient moins souvent être
hospitalisés pour ces complications.
Le géfitinib
Dans des populations plus importantes atteintes d’un NSCLC
récidivant, les premiers résultats cliniques d’une thérapie
biomoléculaire ont été recueillis pour le géfitinib, un ITK de
l’EGFR. Les résultats des études IDEAL 1 et IDEAL 2 (Iressa dose
evaluation in advanced lung cancer) ont été publiés en 2003 (9,10).
Des doses de 250 mg/jour et 500 mg/jour de géfitinib y
étaient comparées. Le taux de réponse était de 12% à 19% et la
survie de 6 à 8 mois, ce qui est comparable aux résultats observés
sous traitement par docétaxel. La toxicité était en règle générale
légère. On a surtout observé des diarrhées légères à modérées ainsi
qu’un rash cutané qui a atteint le grade 3 chez moins de 10% des
patients. L’interruption du traitement n’a été que rarement
nécessaire.
Une grande étude randomisée (ISEL), portant sur le géfitinib
administré en monothérapie après l’échec d’une ou deux lignes de
chimiothérapie, s’est globalement soldée par un échec pour le
critère de jugement primaire, à savoir la survie. Le développement
du géfitinib n’a dès lors pas été poursuivi en Europe (11).
L’erlotinib
Avec l’erlotinib également, on a obtenu une réponse de 12,3% et une survie médiane de 8,4 mois, dans les premières études conduites dans le NSCLC réfractaire. La toxicité de ce produit était elle aussi légère, même si un peu plus marquée.
En 2005, une étude de phase III a été publiée à propos de
l’erlotinib (12). Cette étude a englobé 727 patients présentant un
NSCLC récidivant après
2 traitements chimiothérapiques ou après un seul traitement dans le
cas où les patients ne semblaient pas capables de supporter la
chimiothérapie de deuxième ligne classique. Après randomisation,
les participants ont reçu soit 150 mg/jour d’erlotinib, soit
un placebo. La survie médiane était de
6,7 mois sous erlotinib contre 4,7 mois sous placebo (p<0,001,
figure 2).
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Figure 2 Source: Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, et al. Erlotinib in previously treated non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32. |
Les principaux effets secondaires de l’erlotinib étaient un rash cutané (sévère chez 9% des patients), des diarrhées (sévères chez 6%), une anorexie (sévère chez 9%) et de la fatigue (sévère chez 28%). Dans le groupe placebo, les principaux effets indésirables rapportés étaient une fatigue (sévère chez 20%) et une anorexie (sévère chez 5%).
Prédicteurs de la réponse
Comme on l’a déjà dit plus haut, cette forme de traitement doit être utilisée de manière optimalement ciblée et sélective. Il est dès lors important de connaître les prédicteurs de la réponse. Des données cliniques, il ressort que ce sont surtout les patients qui n’avaient jamais fumé et les personnes d’origine asiatique qui avaient la probabilité de réponse la plus élevée; la réponse était également meilleure chez les patients atteints d’un adénocarcinome et chez les patients de sexe féminin.
Dans une publication annexe, on a tenté de déterminer s’il existait un lien entre l’expression de l’EGFR par la tumeur et la réponse à l’erlotinib (13). Diverses formes d’expression ont été étudiées, notamment l’expression du récepteur sur la membrane cellulaire (via coloration immunohistochimique), l’amplification génique du gène de l’EGFR (via FISH) et la mutation génique (via séquençage des exons). Dans une analyse multivariée, l’expression de l’EGFR et l’amplification génique du gène de l’EGFR étaient associées à une probabilité plus élevée de réponse. Toutefois, le nombre d’échantillons disponibles pour analyse était trop faible pour se prononcer sur l’intérêt de la mutation du gène de l’EGFR.
Traitement de troisième ou de deuxième ligne ?
En tant que traitement de 3e ligne, l’erlotinib constitue
clairement un progrès car la chimiothérapie a très peu à offrir
dans cette situation. La place de l’erlotinib en tant que
traitement de 2e ligne est moins claire. Il a été démontré que
l’erlotinib donnait de meilleurs résultats qu’un placebo chez les
patients qui ne peuvent plus supporter de nouvelle chimiothérapie.
Chez les patients qui supportent encore une nouvelle
chimiothérapie, le docétaxel ou le pémétrexed reste pour l’instant
la norme, même s’il n’est pas exclu que les données modifient la
situation à l’avenir.
Avant que les ITK de l’EGFR puissent être envisagés comme
traitement standard en 2e ligne, il faut en effet que des études
randomisées démontrent l’efficacité au moins égale de ce traitement
par rapport au traitement standard actuel, à savoir la
chimiothérapie. Des études de phase III sont en cours pour
l’évaluer.
Une étude japonaise a tenté de déterminer si le géfitinib
constituait un aussi bon choix que le docétaxel (14). La
non-infériorité n’a pas pu être démontrée pour le critère de
jugement primaire – la survie – bien que la réponse et la qualité
de vie aient été meilleures sous géfitinib. Il est possible que la
non-infériorité ait résulté d’un déséquilibre dans la suite du
traitement, après l’étude.
Au cours du dernier World Congress on Lung Cancer (WCLC12,
septembre 2007 à Séoul), on a présenté les résultats de l’étude
INTEREST (Iressa non-small cell lung cancer trial evaluating
respons and survival against taxotere) (6). Il s’agit d’une vaste
étude randomisée de phase III à laquelle ont pris part 1 466
patients issus de 149 centres de 24 pays différents. Le géfitinib
(250 mg/jour) a été comparé au docétaxel (75 mg/m2 toutes les 3
semaines) chez des patients présentant un NSCLC localement avancé
ou métastasé, et réfractaire à la chimiothérapie à base de
platine.
Le critère de jugement primaire – la non-infériorité de la survie avec le géfitinib – a été atteint. En outre, les patients traités par géfitinib présentaient nettement moins d’effets secondaires et une meilleure qualité de vie.
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En bref |
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Chez les patients dont la maladie n’a pas encore métastasé, le traitement local (chirurgie ou radiothérapie) associé à une chimiothérapie constitue actuellement la norme. À côté des traitements anti-EGFR et anti-VEGF, on évalue actuellement l’immunothérapie dirigée contre l’antigène MAGE-A3, qui semble prometteuse dans certains cas. |
NSCLC non métastasé
On traite chirurgicalement les patients atteints d’un NSCLC de stade limité (tumeur primitive inférieure à 3-5 cm; pas d’atteinte des ganglions lymphatiques). Pour les autres patients dont la maladie n’a pas métastasé, le traitement standard consiste actuellement en une association de traitement local et systémique. Dans les cas résécables, la chirurgie est généralement associée à une chimiothérapie et dans les cas non résécables, la chimiothérapie est associée à une radiothérapie.
Après résection complète, la survie à 5 ans est d’environ 40%.
Grâce à la chimiothérapie adjuvante, elle peut être portée à
environ 50%.
La chimiothérapie adjuvante réduit donc le risque de récidives mais
cette chimiothérapie à base de cisplatine est souvent relativement
toxique chez les patients ayant récemment subi une chirurgie
pulmonaire. Si le traitement n’est pas bien supporté, cela peut
donner lieu à un dosage sous-optimal et dès lors à une diminution
de l’efficacité.
Thérapie biomoléculaire dans le NSCLC non métastasé
Actuellement, les traitements anti-EGFR et anti-VEGF sont
également étudiés dans le NSCLC non métastasé. Ils sont évalués en
tant que thérapie adjuvante après chirurgie et en association avec
la radiothérapie. Une étude de phase III est en cours: elle compare
l’association bévacizumab+chimiothérapie à la chimiothérapie seule
en traitement adjuvant dans le NSCLC entièrement réséqué. Une autre
étude de phase III (RADIANT) se penche sur la valeur de
l’erlotinib.
Par ailleurs, des résultats prometteurs ont récemment été rapportés
à propos de l’immunothérapie postopératoire dirigée contre
l’antigène MAGE-A3. La protéine MAGE-A3 est tumeur-spécifique; les
cellules normales ne l’expriment pas. Elle est présente dans
environ 35% des cas de NSCLC.
Dans une récente étude randomisée de phase II, la probabilité de
récidive a été réduite de 33% par l’administration postopératoire
d’une immunothérapie MAGE-A3 chez des patients atteints d’un NSCLC
MAGE-A3-positif totalement réséqué. Ces résultats sont comparables
à ceux obtenus avec la chimiothérapie (figure 3) (15).
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Figure 3 – Source: Vansteenkiste J, Zielinski M, Dahabre J, Linder A, Malinowski W, Jassem J, et al. Multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II study to assess the efficacy of recombinant MAGE-A3 vaccine as adjuvant therapy in stage IB/II MAGE-A3-positive, completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC): final results. J.Clin.Oncol. 25 Suppl 18, 398S. 2007. |
Une étude mondiale de phase III sera bientôt lancée pour évaluer l’effet de ce traitement chez des sujets postopératoires ayant ou non reçu une chimiothérapie adjuvante.
Conclusion
La thérapie biomoléculaire acquiert lentement une place dans le
traitement du NSCLC.
En première ligne, dans le carcinome pulmonaire métastasé,
l’administration de bévacizumab en même temps qu’une chimiothérapie
s’est révélée particulièrement intéressante. Toutefois, ce
traitement était associé à un risque majoré de décès suite à une
hémorragie pulmonaire; il augmente également les coûts de manière
substantielle. L’absence de marqueurs biologiques prédictifs et
l’incertitude quant à la durée optimale du traitement sont d’autres
problèmes majeurs associés au traitement par bévacizumab.
Dans le traitement de la récidive, la norme reste pour l’instant la
chimiothérapie (au moyen de docétaxel ou de pémétrexed).
L’erlotinib est un choix valable en traitement de 3e ligne. Chez
des patients sélectionnés, il est également intéressant en
traitement de 2e ligne, notamment chez les patients qui ne sont
plus capables de supporter une chimiothérapie.
Chez un certain nombre de patients qui ont une probabilité très
élevée de réponse aux ITK de l’EGFR, ce traitement est probablement
aussi la meilleure option de deuxième ligne. Toutefois, les
recherches sur les caractéristiques cliniques et moléculaires
susceptibles de contribuer à la sélection des patients n’ont pas
encore apporté suffisamment de clarté. Sur la base clinique, les
patients qui n’ont jamais fumé constituent un bon groupe-cible.
Aucun des marqueurs moléculaires n’a encore été suffisamment validé
de manière prospective pour être déjà utilisable en pratique
clinique.
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and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: a phase III
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carboplatin in advanced non-small cell lung cancer: a phase III
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J.Clin.Oncol. 25 Suppl 18, 967S. 2007.
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15. Vansteenkiste J, et al. Multi-center, double-blind, randomized,
placebo-controlled phase II study to assess the efficacy of
recombinant MAGE-A3 vaccine as adjuvant therapy in stage IB/II
MAGE-A3-positive, completely resected non-small cell lung cancer
(NSCLC): final results. J.Clin.Oncol. 25 Suppl 18, 398S. 2007.
