Le plus fréquent des syndromes... inconnus !

C. GENY,

CHU Montpellier

 

La première description clinique du syndrome des jambes sans repos (SJSR) a été effectuée par Sir Thomas Willis en 1672. Mais on attribue la paternité de ce syndrome à un neurologue suédois Karl Ekbom en raison de la description clinique très précise qu’il en a fait chez 8 patients en 1945. Cette affection, très fréquente, est restée longtemps méconnue de nombreux médecins, voire même banalisée sous le terme d’impatiences avec des relations causales parfois farfelues. Les progrès dans les mécanismes physiopathologiques, la forte prévalence (5 à 12 %) et la démonstration de l’efficacité de plusieurs médicaments ont permis d’en faire une authentique pathologie qui doit être connue et reconnue par tous les médecins.

À travers le monde…

Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est un syndrome sensorimoteur se traduisant par un besoin de bouger les jambes et par des sensations désagréables survenant en position allongée et assise. Il apparaît essentiellement la nuit avec un pic de fréquence entre minuit et 3 heures du matin.
Sa prévalence est importante (5 à 12 %), mais seules les formes retentissant sur la qualité de vie justifient d’un traitement au long cours.
Les études épidémiologiques se sont, dans un premier temps, heurtées au fait que cette affection était sous-diagnostiquée. Cela peut expliquer les différences de prévalence observées en Europe et dans les pays anglo-saxons. Ces études ont identifié des foyers de prévalence élevée dans certaines populations (Canadiens, Français) suggérant une prédisposition génétique. Certains résultats dans les populations asiatiques sont discordants (1 % en Chine et au Japon, et 12  % en Corée). En France, une étude épidémiologique publiée en 2005 a retrouvé une prévalence de 8,5 %. Celle-ci augmente jusqu’à l’âge de 64 ans et décroît ensuite. La moitié des patients ne présentait des symptômes qu’une fois par semaine. Seulement 6 % des patients avaient eu un diagnostic de SJRS fait par leur médecin. Un âge de début avant 20 ans peut s’observer, surtout dans les cas familiaux. Par ailleurs, des études récentes ont montré une prévalence plus élevée chez les enfants hyperactifs.

Quels facteurs de risque ?

Un certain nombre de facteurs de risque ont pu être identifiés ou suspectés grâce à des études épidémiologiques : sexe féminin (sex ratio 2/1), grossesse, insuffisance rénale sévère, carence martiale, donneur de sang, hémodialyse, neuropathie. La prévalence semble plus fréquente dans d’autres pathologies comme le diabète, les gastrectomisés et la maladie de Parkinson.
Une influence génétique avait été remarquée dès les premières études épidémiologiques où 50 à 60 % des patients avaient, dans leur famille, un apparenté de premier degré atteint. Des études génétiques ayant porté sur plusieurs centaines de familles viennent d’être récemment publiées démontrant l’implication de 2 gènes dans le SJSR (BTBD9, MEIS1) et d’un locus portant sur 2 gènes. Ces données importantes vont certainement permettre de mieux comprendre la physiopathologie.

La dopamine, la moelle épinière et le fer : un trio physiopathologique

De nombreuses études ont permis d’avancer dans la compréhension de la physiopathologie de cette affection. Des études neurophysiologiques et la publication d’observations singulières suggèrent que la moelle épinière privée de l’inhibition supraspinale pourrait être à l’origine des mouvements périodiques de jambes souvent observés dans le SJRS.
En raison de l’efficacité des agonistes dopaminergiques, l’attention des chercheurs s’est rapidement portée sur ce neuromédiateur. La période d’apparition des symptômes du SJRS dans la journée coïncide avec le nadir des taux sériques en dopamine. Les résultats d’études d’imagerie (SPECT et PET scan) sont cependant contradictoires en ce qui concerne la fixation des marqueurs dopaminergiques striataux. De même, la preuve directe de l’implication du seul circuit dopaminergique d’origine hypothalamique à projection spinale manque. Certains auteurs suggèrent que la dopamine pourrait diminuer, comme les opioïdes, un réflexe de flexion de courte latence. L’association fréquente avec une carence en fer a été à l’origine de nombreux travaux. Le fer est un cofacteur de la tyrosine hydroxylase, enzyme limitante de la synthèse de la L-Dopa. Les taux de ferritine dans le LCR sont aussi plus faibles chez les patients atteints. Mais malgré ces avancées, il n’existe toujours pas de théorie satisfaisante permettant de relier ces différentes pièces du puzzle physiopathologique.

 

  Effets des agonistes dopaminergiques.



Un diagnostic basé sur la clinique mais souvent ignoré

Le diagnostic repose uniquement sur des données cliniques recueillies au cours de l’interrogatoire (tableau). Les critères proposés en 1995 ont été réactualisés en 2003 en tenant compte du témoignage des patients et de l’expérience acquise sur le sujet. Le SJSR se traduit par un besoin irrésistible de bouger, habituellement associé ou causé par des sensations déplaisantes dans les membres. Cette sensation est aggravée par le repos, survient préférentiellement la nuit et est calmée par le mouvement. Cette description clinique doit être nuancée, car parfois le patient a des difficultés à décrire les symptômes. Dans certains cas, les membres supérieurs peuvent être atteints ou l’intensité trop sévère pour être calmée par le mouvement. Certains patients arrivent à diminuer l’intensité des troubles par un effort mental. En cas d’incertitude, la présence d’autres cas familiaux, la réponse aux traitements dopaminergiques et l’existence de mouvements périodiques de jambes peuvent aider au diagnostic.

 

Critères diagnostiques du syndrome des jambes sans repos

Critères essentiels :

  Besoin irrésistible de bouger les jambes associé à des sensations inconfortables et désagréables dans les jambes ;
  Sensations désagréables/besoin de bouger apparaissant ou s'aggravant au repos ou en inactivité (position allongée ou alitée) ;
  Sensations désagréables/besoin de bouger soulagées partiellement ou totalement par le mouvement ;
  Apparition ou aggravation des symptômes préférentiellement en soirée ou au cours de la nuit.

Critères évocateurs :

  Réponse aux agonistes dopaminergiques ;
  Mouvements périodiques des membres pendant l'éveil et le sommeil ;
  Histoire familiale compatible avec une transmission autosomique dominante.




Les mouvements périodiques des jambes sont décrits comme une extension rythmique du gros orteil associée à un mouvement de dorsiflexion de cheville, pouvant parfois intéresser la hanche et le genou. Ils sont détectés lors de l’enregistrement polygraphique du sommeil et pris en compte lorsque qu’ils surviennent par salves d’au moins 4 contractions durant 0,5 à 5 s avec un intervalle d’au moins 4 à 90 s. En utilisant ces critères, ces mouvements périodiques des jambes sont retrouvés dans 80 % des cas. Il faut cependant se rappeler que ces anomalies ne sont pas spécifiques du SJSR, car elles sont retrouvées dans la narcolepsie, les troubles du comportement en sommeil paradoxal, le syndrome d’apnée du sommeil et aussi chez le sujet âgé.
Il est essentiel pour guider la thérapeutique d’apprécier la sévérité  du SJSR. Celle-ci peut être mesurée avec l’échelle de l’International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG), autoquestionnaire de 10 questions cotées de 1 à 4. Un score > 20 est considéré comme sévère et un score > 31 comme très sévère (4 % des cas). Cette échelle prend en compte la gêne produite par le SJSR (fréquence, durée des symptômes), l’influence du mouvement sur le désagrément et les conséquences fonctionnelles (retentissement sur le sommeil, l’humeur et les activités personnelles, familiales ou professionnelles). Malgré la facilité du diagnostic, celui-ci reste malheureusement le plus souvent méconnu. Dans une étude réalisée chez 701 personnes qui avait retrouvé une prévalence de 10 %, deux tiers des patients avec une forme modérée n’étaient pas traités. Les raisons sont multiples, mais la méconnaissance médicale de ce syndrome expose à des diagnostics erronés de pathologie veineuse, arthrosique ou artérielle. Pour conclure à un SJRS idiopathique lorsque les critères cliniques sont réunis, il est nécessaire d'éliminer une origine médicamenteuse ou une pathologie du système nerveux périphérique par l'examen clinique.

Des règles simples avant d’initier un traitement spécifique

De nombreux psychotropes peuvent aggraver le SJSR. La plupart des antidépresseurs ont été incriminés (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, mirtazapine, amytriptiline), mais aussi les neuroleptiques, les antihistaminiques et le lithium. Il est légitime de diminuer ces médicaments, mais il n’existe pas de recommandations pour choisir une molécule de substitution.
La recherche d'une carence en fer est un préalable au traitement. Des taux de ferritine < 50 µg/l sont associés à une plus grande sévérité du SJRS. Il n'existe pas d’étude contrôlée indiscutable ayant démontré l’intérêt de prescrire du fer dans cette indication. Il est recommandé d’administrer le fer à jeun avec de la vitamine C pour améliorer son absorption. Les effets indésirables sont essentiellement digestifs (douleurs, constipation). La prescription non contrôlée de fer peut exposer à l’hémochromatose et impose une surveillance tous les 3 à 6 mois du taux de ferritine. Dans de rares cas de difficultés d’absorption, le fer peut être administré par voie parentérale.
Le diagnostic de SJSR secondaire ayant été éliminé, le choix des thérapeutiques va dépendre de la fréquence et de la sévérité des symptômes. Les agonistes dopaminergiques sont réservés aux formes modérées à sévères du SJSR. La prise en charge doit débuter par des modifications de certaines règles hygiénodiététiques.
L’arrêt du tabac, une activité physique modérée, une diminution des excitants peuvent améliorer le SJSR.

Les agonistes dopaminergiques : un traitement efficace dans les formes sévères

Les benzodiazépines et la L-Dopa, utilisées il y a quelques années, sont de plus en plus supplantées par les agonistes dopaminergiques. Le ropinirole (Adartrel®) et le pramipexole (Sifrol®) sont les deux agonistes dopaminergiques qui possèdent en France l’autorisation de mise sur le marché dans les formes modérées à très sévères. La Haute autorité de santé a établi des règles de bon usage insistant sur la nécessité d’une prescription initiale par des spécialistes et rappelant que le remboursement du ropinirole est réservé aux formes très sévères.

Le ropinirole en pratique

La L-Dopa est beaucoup moins utilisée en raison d’un « phénomène d’augmentation ». En effet, 50 % des patients traités avec de la L-Dopa (100 à 500 mg) voient leurs symptômes devenir plus sévères, apparaître plus tôt dans la journée ou atteindre d’autres parties du corps.
Le ropinirole a été le premier agoniste dopaminergique disponible en France. Il est indiqué chez l’adulte dans le traitement du SJSR modéré à sévère responsable de perturbations du sommeil avec un retentissement sur la vie quotidienne, familiale, sociale ou professionnelle. La dose efficace est variable d’un patient à l’autre (entre 0,25 à 4 mg le soir). Ce traitement est généralement prescrit au dîner ou 2 heures avant le coucher. Le schéma thérapeutique est de 0,25 mg à J1 et J2, 0,5 mg de J3 à J7, puis 1 mg de J8 à J15, puis ensuite 2 mg. Cette dose est le plus souvent suffisante, mais dans certains cas on peut augmenter la posologie jusqu'à 4 mg. Plusieurs études randomisées et contrôlées ont démontré son efficacité sur les principaux critères. Une étude contrôlée, randomisée contre placebo sur 12 semaines a également démontré son efficacité dès la première semaine. Une étude en extension sur 36 semaines a aussi observé l’absence d’épuisement de l’effet. Une étude de suivi sur un an récemment publiée a rapporté des résultats similaires. L’amélioration a porté sur les composantes sensorielles et motrices du SJSR et sur le sommeil évalué avec une échelle de qualité de vie. Les nausées ont été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (37,7 % vs 6,5 %), mais leur fréquence diminue après quelques semaines d'utilisation. Elles peuvent être prévenues grâce à la prescription conjointe de dompéridone ou par une augmentation plus progressive des doses. D’autres effets indésirables à type de gêne nasale, d’œdème de jambe, d’insomnie ou de constipation peuvent survenir.

Le pramipexole aussi

Le pramipexole a aussi montré son efficacité sur les principaux paramètres de cette indication dans plusieurs études cliniques et polygraphiques. Les résultats sont comparables à ceux du ropinirole et il n’y a pas eu d’étude comparative permettant de démontrer la supériorité d’une molécule sur l’autre. La dose efficace (forme sel) varie de 0,25 à 0,75 mg (3 comprimés). Fait intéressant, on peut constater une amélioration clinique dès le premier comprimé. On débute généralement à un demi comprimé avec une augmentation posologique tous les 4 à 7 jours.
Le « phénomène d’augmentation » peut s’observer avec ces molécules mais avec un moindre degré qu’avec la L-Dopa. Une étude a ainsi montré que ce phénomène existait chez un tiers des patients sous pramipexole après deux ans d’évolution. D’autres agonistes ont démontré leur efficacité, mais ils ne sont pas disponibles en France (cabergoline, rotigotine). Il existe d’autres options thérapeutiques en cas de résistance ou lorsque les symptômes sont intermittents : opioïdes de faible intensité (propoxyphène, codéine, tramadol), benzodiazépines ou gabapentine.

Une prise en charge bien standardisée

Les progrès physiopathologiques et thérapeutiques justifient la mise en avant actuelle du SJSR. Le sous- diagnostic et la banalisation des symptômes qui ont longtemps prévalu doivent être combattus, car cette pathologie peut altérer la qualité de vie chez certains patients. La prise en charge est actuellement bien standardisée et permet de soulager ces patients grâce à des médicaments efficaces. l

En savoir plus

• Montplaisir J et al. New trends in restless legs syndrome research. Sleep Medicine Reviews 2006 ; 10 : 147-51.
• Oertel WH et al. State of the art in restless legs syndrome therapy: practice recommendations for treating restless legs syndrome.
Mov Dis 2007 : publication avancée en ligne.
• Silber MH et al. An Algorithm for the Management of Restless Legs Syndrome. Mayo Clin Proc 2004 ; 79(7) : 916-22.
• Stefansson H et al. A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep. NEJM 2007 ; 357(7) : 703-5.
• Stiasny K et al. Clinical symptomatology and treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder.
Sleep Medicine Reviews 2002 ; 6 : 253-65.
• Tison F et al. The INSTANT Study Epidemiology of restless legs syndrome in French adults: A nationwide survey. Neurology 2005 ; 65 : 239-46.
• Trenkwalker C et al. The rest less leg syndrome. Lancet Neurology 2005 ; 4(8) : 465-75.

Copyright © Len medical, Neuronale, janvier/février 2008

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