Cancer du poumon au stade I : le pronostic est-il dans la méthylation des gènes ?

Malgré une exérèse en apparence curative 30 à 40 % des patients atteints de cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) indemnes de localisation ganglionnaire (T1-2N0) décèdent de récidive.

Ce phénomène s’explique peut-être par la présence, au moment de l’intervention, de micro-métastases indétectables par les techniques d’imagerie actuelles ou par l’examen anatomopathologique standard des ganglions prélevés. Pour décider d’un traitement adjuvant chez ces patients au stade I en postopératoire, il serait donc capital de disposer de critères permettant d’individualiser les patients les plus à risque de récidiver.

La recherche par PCR de la méthylation du promoteur de certains gènes sur les pièces d’exérèse de ces tumeurs semble être une piste très intéressante pour parvenir à cet objectif.

Malcom Brock et coll. de Baltimore ont comparé dans une étude rétrospective la méthylation de gènes sur les pièces opératoires de 51 patients ayant un CPNPC au stade I ayant récidivé dans les 40 mois à celle de 116 témoins appariés par le stade tumoral, l’âge, le sexe et la date d’intervention n’ayant pas récidivé après 40 mois. Aucun des malades de ces deux groupes n’avaient reçu de chimiothérapie adjuvante. 

Une différence de survie à 5 ans hautement significative

En analyse multivariée, la méthylation de 4 gènes est apparue comme un facteur de risque de récidive et ce indépendamment du stade tumoral, de l’âge, du sexe, de l’ethnie, des antécédents tabagiques et des caractéristiques tumorales. 
Il s’agissait des gènes p16, CDH13, RASSF1A et APC qui sont impliqués notamment dans le contrôle du cycle cellulaire et la capacité d’invasion et de métastases. Sans entrer dans les détails, il est apparu que, par exemple, la méthylation du gène p16 au niveau de la tumeur primitive multipliait par 3,5 la probabilité de récidive (intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 1,65 et 7,41 ; p=0,001), tandis que la même méthylation au niveau des ganglions médiastinaux multipliait par 4,67 cette probabilité de récidive (IC95 entre 1,53 et 14,42 ; p=0,007). Une méthylation des gènes p16 et CDH13 au niveau de la tumeur et des ganglions médiastinaux a été associée à une survie sans récidive à 5 ans de 14,3 % contre 63,1 % en l’absence de méthylation de ces gènes (p<0,001). 

La confirmation de ces résultats par une nouvelle étude prospective conduite dans un autre centre est essentielle avant que cette méthode d’évaluation du pronostic soit adoptée en pratique clinique. On en conçoit l’intérêt potentiel majeur pour décider d’un traitement adjuvant.

Dr Nicolas Chabert

Références
Brock M et coll. : DNA methylation markers and early recurrence in stage I lung cancer. N Engl J Med 2008; 358: 1118-28.

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