Efficacité limitée d’un protocole d’induction de tolérance immunitaire dans l’hémophilie avec inhibiteurs

Le développement d’un inhibiteur dirigé contre le facteur VIII constitue un problème réel chez les enfants hémophiles. Sa prévalence serait comprise entre 20 % et 30 % au cours de l’hémophilie A (versus 5 % dans l’hémophilie B). Ses principaux facteurs de risque sont les suivants : le déficit génique causal, la sévérité des mutations, les polymorphismes des gènes impliqués dans la réponse immunitaire, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et l’origine ethnique. Entrent également en ligne de compte : l’âge au moment de la première perfusion de facteur VIII, les anomalies qui mettent en jeu le système immunitaire (immunisation, inflammation, traumatisme, chirurgie), les variables liées au traitement (type de facteur, mode d’administration). L’impact des facteurs non génétiques est encore mal connu.

Le traitement de choix repose sur l’induction d’un état de tolérance immunitaire (ITI) qui vise à l’éradication de l’inhibiteur. L’efficacité est plus grande quand les taux d’inhibiteurs sont encore bas. Divers protocoles thérapeutiques ont été élaborés, depuis l’introduction de cette stratégie en 1977. Les doses de FVIII peuvent être faibles ou élevées, administrées avec une fréquence variable et associées ou non à des traitements non spécifiques, qu’il s’agisse : 1) des corticoïdes ; 2) du cyclophosphamide ; 3) de doses élevées d’immunoglobulines par voie intraveineuse ; 4) voire de l’immuno-adsorption extracorporelle afin de réduire la concentration ou la production des IgG (ou d’interférer avec leurs mécanismes d’action).

Une étude de cohorte multicentrique rétrospective, réalisée en Turquie, a inclus 21 jeunes malades atteints d’une hémophilie A avérée (âge médian, 9 ans). Les participants ont bénéficié d’un protocole d’ITI reposant sur de faibles doses de facteurs plasmatiques concentrés (≤50 IU kg−1) administrés deux à trois fois par semaine. Dans tous les cas, les taux d’inhibiteurs étaient élevés. La durée de l’exposition à l’ITI a été de 25 jours au total.
Une tolérance immunitaire complète a été obtenue chez 5 des 19 participants  (26,3 %) qui ont atteint le terme du suivi (durée médiane : 6 mois). Dans ce cas de figure, au moins deux dosages de l’inhibiteur se sont avérés négatifs.

Une tolérance partielle a été atteinte chez 7 malades et une rechute est survenue dans un cas. Dans les 7 autres cas, c’est un échec thérapeutique qui a été constaté, en dépit d’une baisse significative des taux d’inhibiteurs. Une rechute est survenue au bout d’un an chez un seul malade, en dépit d’un succès thérapeutique initial. Les facteurs prédictifs de la réponse complète ou partielle à l’ITI ont été les suivants : 1) taux d’inhibiteur ≤ 10 Bethesda Units au début du traitement ; 2) taux maximal d’inhibiteur avant le traitement <50 BU ; 3) délai entre le moment où l’inhibiteur a été mis en évidence pour la première fois et le début de l’ITI (< 12 mois).

Ces résultats ne sont pas, dans l’ensemble, très satisfaisants, en tout cas bien en deçà des espoirs thérapeutiques.

Dr Philippe Tellier

Référence
Unuvar A et coll. Low-dose immune tolerance induction for paediatric haemophilia patients with factor VIII inhibitors. Hemophilia 2008; 14: 315-322.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article