Bientôt en France, un inhibiteur des kinases Aurora et de bcr-abl efficace contre le mutant T315I

Une fois n’est pas coutume, ce résumé a pour but de présenter les propriétés in vitro et chez la souris de la molécule PHA-739358. En effet, cette molécule arrive en essai clinique chez les patients en phase avancée de leucémie myéloïde chronique (LMC) et atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL-Ph1), ayant développé la mutation T315I de bcr-abl, contre laquelle l’imatinib et les inhibiteurs de tyrosine kinase de 2ème génération (ITK-2G) sont inefficaces, et qui participent même à sa sélection. Le développement de résistances à l’imatinib et aux ITK-2G est un sujet de préoccupation important dans les phases avancées des hémopathies à Ph1. Rassurez vous, aucun détail expérimental compliqué ne sera fourni. Les kinases Aurora jouent un rôle important dans le déroulement de la mitose pendant le processus de division cellulaire. Le PHA-739358 inhibe les 3 kinases Aurora A, B et C ainsi que bcr-abl.

Les auteurs montrent d’abord que le PHA-739358 possède une activité anti-proliférative contre de nombreuses lignées cellulaires leucémiques, qu’elles expriment ou non bcr-abl. Ils montrent ensuite qu’il inhibe également la prolifération de lignées exprimant différents mutants de bcr-abl y compris la T315I. Ils observent ensuite une action synergique entre le PHA-739358 et l’imatinib sur des cellules exprimant la forme sauvage de bcr-abl des formes mutées faiblement résistantes à l’imatinib, mais pas sur des cellules exprimant le mutant T315I. Cette inhibition de la prolifération s’accompagne d’un arrêt en phase G2/M du cycle cellulaire et d’une apoptose. Elle ne passe pas uniquement par l’effet inhibiteur des kinases Aurora : bcr-abl est également inhibée, comme en témoigne la diminution de phosphorylation de 2 cibles d’aval de bcr-abl : la kinase Ckrl et Stat5. Mais l’effet anti-bcr-abl n’est pas totalement dépendant de bcr-abl. Cet effet antiprolifératif est reproduit sur des cellules CD34+ de patients de novo et résistants à l’imatinib à différents stades de leur hémopathie Ph1, y compris sur des cellules dont bcr-abl est muté en T315I. Enfin, le PHA-739358 est capable d’empêcher la formation de tumeurs chez la souris SCID chez laquelle la lignée leucémique K562 a été injectée, mais aucune expérience chez l’animal n’est présentée lorsque les cellules leucémiques injectées portent la T315I.

L’essai de phase II testant le PHA-739358 dans la LMC résistante y compris en cas de mutation T315I est enregistré et va débuter incessamment en France. A terme, ce qui deviendra intéressant pour les patients dans les phases avancées et les LALPh1, ce sont les stratégies préventives, éventuellement combinant le PHA-739358 à l’imatinib ou aux ITK-2G pour prévenir l’apparition de mutations de bcr-abl en particulier celles agressives à potentiel oncogénique renforcé par rapport à la forme sauvage, et bien sûr la T315I.

Dr Delphine Rea

Référence
Gontarewicz A et coll. : Simultaneous targeting of Aurora kinases and bcr-abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against imatinib-resistant BCR-ABL mutations including T315I. Blood. 2008 ; publication avancée en ligne, le 11 février.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article