Lésions prénéoplasiques de l’anus : qui dépister et comment ?

L. ABRAMOWITZ, D. BENABDERRAHMANE,

Unité de proctologie médico-chirurgicale,
hôpital Bichat Claude Bernard, Paris

 

Le cancer de l’anus est un carcinome épidermoïde dans la grande majorité des cas. Il est relativement rare puisqu’il ne représente que 1,5 % des cancers digestifs. Cependant son incidence a été multipliée par 4 en 30 ans, passant de 1,5 à 6 cas par million d’habitants.
Une augmentation qui témoigne de l’importance du dépistage.

Dans le passé, ce cancer touchait essentiellement les femmes d’âge mûr, mais l’augmentation d’incidence actuelle est expliquée par l’atteinte de jeunes hommes homosexuels infectés par le VIH. L’infection par le VIH multiplie en effet le risque par 60 et l’incidence chez les homosexuels VIH positif de San Francisco est de 350 cas par million d’habitants. Les autres facteurs de risques sont les antécédents d’infection sexuellement transmissible et les partenaires multiples.

Rôle du virus HPV

Ce cancer est viro-induit par le Human Papillomavirus (HPV) de la même manière que l’hépatocarcinome peut être secondaire à une infection par le virus B ou que le lymphome de Burkitt est lié à l’infection par le virus Epstein Barr. Le virus HPV est un virus à ADN double brin circulaire comprenant 8 000 paires de base. Il est entouré par une capside formée de protéines jouant un rôle dans l’activation ou non du virus (figure 1).

 

  Figure 1.
Schéma du virus HPV avec son ADN central et ses protéines
de capside.



Il est trouvé chez les mammifères, les oiseaux et les reptiles. Cent vingt génotypes ont été identifiés, dont 100 peuvent infecter les humains. Certains génotypes sont plus oncogènes que d’autres. Ainsi, les génotypes 16 et 18 sont trouvés dans plus de 80 % des carcinomes épidermoïdes de l’anus. Les autres génotypes à haut risque sont les 45 et 56 alors que les génotypes 6, 11, 42, 43 et 44 sont des génotypes à faible risque oncogène et sont essentiellement responsables de lésions bénignes condylomateuses. Il faut enfin signaler que beaucoup de patients, et notamment ceux infectés par le VIH, ont des infections multiples associant des génotypes à haut et faible risque.

Mécanismes de la carcinogenèse

La carcinogenèse du cancer de l’anus est mal connue, mais le faible nombre de travaux qui lui ont été consacrés et les multiples similitudes avec le cancer du col utérin (qui est également un carcinome épidermoïde lié à l’HPV, touchant une zone de transition cellulaire) font que l’on extrapole actuellement les connaissances acquises en gynécologie à la sphère proctologique.
Il est ainsi démontré, au niveau du col utérin, que la plupart des jeunes filles sont infectées par le virus HPV lors des premiers rapports sexuels, mais qu’elles
l’éliminent spontanément le plus souvent alors que d’autres vont le garder, notamment en cas de plaie ou d’érosion de l’épiderme. L’ADN du virus est alors épisomal dans les assises basales de l’épiderme. Lorsque les protéines E1 et E2 de la capside maintiennent l’ADN du virus dans les épisomes, le virus HPV a alors une faible réplication. Si les protéines de capsides E6 et E7 sont stimulées (et les protéines E1 et E2 inhibées), le virus entre en phase de réplication, le HPV est alors intégré dans le génome de la cellule hôte. Les gardiens du génome (p53, prot Bak, Bax, pRb) sont dégradés, on observe alors une inhibition de l’apoptose et une immortalisation des kératinocytes. Cette cascade d’événements est favorisée par une baisse de l’immunité systémique (infection VIH ou immunodépression iatrogène) et locale (rôle des macrophages CDA1).

La carcinogenèse est favorisée par une baisse de l’immunité systémique
(infection VIH ou immunodépression iatrogène) et locale (rôle des macrophages CDA1)

Conséquences et réflexions pourle dépistage du cancer anal

Pour le moment, ces connaissances sur la carcinogenèse de ce cancer ne débouchent pas sur des recommandations précises de dépistage. Cependant, les applications pratiques de ces travaux seront possiblement une meilleure sélection des patients à haut risque. Ainsi, on peut imaginer un dépistage sélectif des patients ayant une surexpression des protéines E6 et E7, une dégradation des gardiens du génome ou une augmentation de certaines cytokines. N’étant pas arrivé à ce niveau de perfectionnement, on peut se demander si l’on ne pourrait pas agir en amont sur le virus HPV responsable du cancer. Or, si l’on doit organiser un dépistage de ce virus, il faut alors connaître sa prévalence pour cibler les populations particulièrement à risque.
Chez les patients non infectés par le VIH, la prévalence de l’infection anale par le virus HPV est mal connue chez les hétérosexuels masculins, mais elle est de 60 % chez les homosexuels masculins et de 40 % chez les femmes (au niveau de l’anus). Chez les patients infectés par le VIH, les prévalences sont encore plus importantes avec respectivement 46 %, 90 % et 75 % d’infection chez les hétérosexuels masculins, homosexuels masculins et les femmes. Cependant, devant la clairance spontanée du virus chez les patients non immunodéprimés qui atteint 80 % des jeunes filles au niveau du col utérin après leurs premiers rapports sexuels, il ne paraît pas utile de chercher ce virus dans la population générale. Cette recherche du virus n’aurait donc un sens que chez les patients qui n’effectuent pas cette clairance. Ce qui pose le problème de définir le délai caractérisant une infection persistante, alors que l’on ne connaît pas précisément l’histoire naturelle de cette infection au niveau de l’anus. De plus, n’ayant pas de thérapeutique anti-HPV, ce dépistage déboucherait sur une impasse thérapeutique. La recherche du virus HPV n’a donc aucun intérêt clinique en proctologie. En outre, la sérologie HPV positive n’est le reflet que d’un contact qui a le plus souvent eu lieu chez toutes les personnes ayant eu une relation sexuelle.

La recherche du virus HPV n’a aucun intérêt clinique en proctologie.

Le vaccin HPV sera-t-il la solution ?

Il est démontré qu’il diminue très significativement la primo-infection HPV au niveau du col utérin chez les jeunes filles. En effet, chez 2 392 jeunes femmes âgées de 16 à 23 ans, 17 mois après 3 injections d’un vaccin L1 HPV 16 (M0, M2, et M6), l’incidence d’infection du col était de 3,8 % femmes/année dans le groupe placebo versus 0 % dans celui des vaccinées. De la même manière, il diminue l’apparition d’une dysplasie du col utérin. En effet, chez 1 113 femmes âgées de 15 à 25 ans, il était observé une diminution de 93 % de l’incidence de la dysplasie du col après un suivi de 18 mois chez 85 % de patientes évaluées.
Le vaccin actuellement commercialisé actif contre les HPV 16, 18, 6 et 11 a donc clairement démontré son efficacité en prévention primaire au niveau du col utérin. Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le bénéfice à en attendre au niveau de l’anus. Il reste également à mieux définir les populations à vacciner. L’AMM n’est actuellement accordée que pour les jeunes filles pré-pubères et pubères. Un 2e vaccin actif uniquement contre HPV 16 et 18, qui a la même efficacité que son prédécesseur, sera prochainement commercialisé.
Il est important de noter que ces vaccins n’ont qu’une efficacité en prévention primaire et qu’il n’existe pas encore de vaccin thérapeutique. Au vu du taux d’infection dès les premiers rapports sexuels, le vaccin actuel n’a aucun intérêt pour les populations ayant déjà eu un contact sexuel.

Quelles lésions prénéoplasiques dépister ?

Devant l’absence d’application pratique de l’immunologie ou de la virologie dans la prévention du cancer de l’anus, il faut en revenir à l’attitude la plus fréquente dans tout dépistage de cancer, c’est-à-dire chercher et traiter les lésions prénéoplasiques. Pour le carcinome épidermoïde du col utérin et de l’anus, il est classiquement reconnu une filiation entre l’infection HPV, la dysplasie légère, modérée, sévère et le cancer. Cet enchaînement est favorisé par l’immunodépression et l’infection par des génotypes oncogènes (HPV 16 et 18).

Devant l’absence d’application pratique de l’immunologie ou de la virologie dans la prévention du cancer de l’anus, il faut en revenir à l’attitude la plus fréquente dans tout dépistagede cancer :chercher et traiter les lésions prénéoplasiques.

En s’appuyant sur des études montrant la prévalence élevée de dysplasie anale chez les patients infectés par le VIH et particulièrement en cas d’homosexualité, le rapport Yeni 2006 qui définit les recommandations de bonnes pratiques cliniques du suivi des patients VIH, stipule qu’il est recommandé de réaliser une cytologie annuelle à tous les sujets infectés par le VIH. En cas de découverte d’une dysplasie, une anuscopie haute résolution (avec une loupe binoculaire) doit alors être réalisée. Puis, ces patients doivent être surveillés tous les semestres. Cette recommandation pose différents problèmes majeurs. Le premier est que l’histoire naturelle de la dysplasie anale n’est pas connue. Nous ne connaissons pas le taux d’évolution vers le cancer des dysplasies de bas grade. Est-il similaire à celui du col pour lequel il est recommandé de ne pas traiter les bas grades devant le taux de régression spontanée ? En outre, le nombre de proctologues disposant de loupe binoculaire et formés pour l’utiliser doit, à notre connaissance, se compter sur les doigts d’une seule main en France. Il nous semble cependant que le frottis anal aura sûrement une place importante dans l’avenir dans l’organigramme du dépistage du cancer de l’anus. Mais il faudra qu’auparavant, l’histoire naturelle de la dysplasie anale soit mieux décrite, des études de faisabilité dans la vraie vie (pas uniquement dans de rares centres experts) et des essais démontrant le bénéfice en termes de cancers évités avec une telle politique sont auparavant nécessaires.

L’histoire naturelle de la dysplasie anale n’est pas connue.

Place des condylomes anaux ?

Les condylomes sont les lésions macroscopiques de l’infection à HPV. Ils peuvent être localisés au niveau de l’épiderme de la marge anale (figure 2), du canal anal (figure 3), du pénis (figure 4), des organes génitaux externes féminins (figure 5), de la sphère ORL (figure 6) et de l’œsophage.

 

  Figure 2. Condylomes de la marge anale.
Figure 3. Condylome intracanalaire.
Figure 4. Condylomes péniens.



 

  Figure 5. Condylomes vulvaires.
Figure 6. Condylomes labiaux



Il est reconnu que ces lésions doivent être dépistées et traitées car elles sont souvent associées à une dysplasie (le plus souvent de bas grade, mais également de haut grade). Le risque de carcinome épidermoïde de l’anus est multiplié par 10 chez les patients ayant ou ayant eu des condylomes. Une autre justification de ce traitement est qu’il s’agit de la première infection sexuellement transmissible dans le monde, dont la destruction permettra de casser la chaîne de contamination.

Facteurs de risque de dysplasie

Le diagnostic des condylomes est simple puisqu’il ne s‘appuie que sur un examen proctologique exclusivement clinique (mais complet avec anuscopie). Leurs traitements reposent sur leur destruction au bistouri électrique et/ou l’application d’une pommade d’imiquimod.
Pour savoir qui dépister, il faut connaître les populations particulièrement exposées. Seule la population VIH a eu un dépistage systématique. Nous avons en effet dépisté systématiquement 473 patients infectés par le VIH qui venaient consulter leur infectiologue pour leur suivi habituel. Le dépistage systématique a révélé que 108 patients (23 %) avaient des condylomes anaux. Cette prévalence était respectivement de 36 %, 15 % et 11 % chez les 200 homosexuels, 123 hétérosexuels masculins et 150 femmes. Cinquante et un patients (47 %) ayant une localisation intracanalaire exclusive dépistée grâce à l’anuscopie et 61 patients (56 %) avaient une dysplasie. Les facteurs de risques après analyse multivariée étaient un antécédent de condylome anal chez les homosexuels ; un antécédent de condylomes du pénis et des rapports non protégés chez les hétérosexuels ; et des antécédents de condylome anal, des rapports anaux et des CD4 < 200 chez les femmes.

Le diagnostic des condylomes est simple puisqu’il ne s‘appuie que sur un examen
proctologique exclusivement clinique (mais complet avec anuscopie).

Le dépistage en pratique

Qui dépister, comment et avec quellefréquence ?

Le dépistage doit s’adresser aux populations à risque que sont en premier lieu tous les patients infectés par le VIH et particulièrement ceux ayant les facteurs de risque : antécédents de condylomes, rapports anaux, rapports non protégés et CD4 bas.
Pour les populations non-infectées par le VIH, même si nous ne disposons pas de données épidémiologiques, il paraît raisonnable de préconiser un dépistage chez les personnes ayant des antécédents de condylomes, des partenaires multiples et une sexualité « débridée » (fréquentation des back-room…).

L’examen proctologique au cœur du dépistage

Une autre population à risque nécessitant au moins un examen de dépistage est probablement celle des immunodéprimés iatrogènes (transplantés).
En l’absence d’arbre décisionnel s’appuyant sur les résultats de la cytologie (par méconnaissance de l’histoire naturelle de la dysplasie anale), ce dépistage doit être réalisé en 2008 par un examen proctologique comprenant une inspection de la marge anale et une anuscopie. L’opérateur doit être formé pour savoir reconnaître des micro-lésions qu’il ne faut pas hésiter à biopsier au moindre doute devant le risque de dysplasie associée.
Ces populations à risque doivent avoir au moins un examen puis un dépistage annuel en cas de facteurs de risque identifiés ou tous les 2 à 3 ans en leur absence. Lorsque des lésions sont dépistées, elles sont traitées par destruction au bistouri électrique et/ou application de pommade imiquimod.
Enfin, outre le dépistage en amont de lésions prénéoplasiques, il faut savoir ne pas méconnaître une petite lésion néoplasique (figure 7).

 

  Figure 7.
Petit cancer de l’anus.



 C’est une infiltration qui permet de différencier le cancer de l’anus d’une tuméfaction hémorroïdaire, d’un condylome, d’une marisque ou d’une exceptionnelle tumeur bénigne de l’anus.

En effet, le mode de révélation d’un carcinome épidermoïde de l’anus est le plus souvent une tuméfaction et/ou un saignement anal. Malheureusement, ces symptômes font souvent porter à tort le diagnostic « d’hémorroïdes » qui sont alors traitées par des topiques locaux et/ou des veinotoniques. Ceci impose donc de ne traiter une affection anale qu’après un examen proctologique complet (inspection de la marge anale, toucher et anuscopie) par un opérateur expérimenté. Un cancer de l’anus correspond à une tuméfaction (aspect végétant) ou une perte de substance (aspect de fissure atypique), mais avec une infiltration.

C’est cette infiltration qui permet de le différencier d’une tuméfaction hémorroïdaire (prolapsus ou thrombose), d’un condylome, d’une marisque ou d’une exceptionnelle tumeur bénigne de l’anus.

Bibliographie

Palefsky JM et al. Prevalence and risk factors for human papillomavirus infection of the anal canal in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV negative homosexual men. J Infect Dis 1998 ; 177 : 361-7.
Sobhani I, Vuagnat A et al. Prevalence of high grade dysplasia and cancer in the anal canal in human papillomavirus-infected individuals.
Gastroenterology 2001 ; 120 : 855-66.
Abramowitz L et al. Anal squamous intraepithelial lesions and condyloma in HIV-infected heterosexual men, homosexual men and women: prevalence and associated factors. AIDS 2007 Jul 11 ; 21(11) : 1457-65.

Copyright © Len medical, Gastro enterologie Pratique, mars 2008

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