L’amaurose congénitale de Leber (ACL) a été décrite pour la
première fois en 1869. Elle serait responsable de 10 à 20 % des
cécités infantiles et toucherait un à 5 sujets sur 10 000. L’ACL
forme en fait un groupe de dystrophies héréditaires rétiniennes qui
se caractérisent par un début précoce et une extrême gravité si
bien que les enfants qui en sont atteints ont le plus souvent un
déficit visuel majeur ou une cécité dès la naissance. La maladie se
transmet habituellement sur un mode autosomique récessif mais des
formes dominantes ont été décrites. Des mutations de 7 gènes ont
jusqu’ici été associées à l’ACL. Ces mutations portent
préférentiellement sur le photorécepteur ou sur les cellules de
l’épithélium pigmentaire rétinien. Une mutation du gène
RPE65 est en cause dans 6 % des cas environ. Ce gène code
pour une enzyme de l’épithélium pigmentaire qui catalyse la
synthèse d’un précurseur de la rhodopsine indispensable à la
phototransduction et à la vision.
Une amélioration du test de
déambulation
Sur un modèle animal de chien Briards ayant un déficit spontané
en RPE65 des essais de thérapie génique fondés sur l’injection sous
rétinienne d’un adénovirus porteur de l’ADN du RPE65 ont
permis récemment une restauration de la vision durable (8 ans).
Sur ces bases, deux équipes indépendantes viennent de publier
dans le même numéro du New England Journal of Medicine les premiers
résultats obtenus chez l’homme avec une thérapie similaire.
Il s’agit d’une équipe anglo-américaine (James Brainbridge et
coll.) et d’une équipe italo-américaine (Albert Maguire et
coll.).
Avec des protocoles légèrement différents, les deux équipes ont
traité chacune 3 patients adultes atteints d’ACL en rapport avec
une mutation du gène RPE65. Le traitement a consisté en
une injection par voie sous rétinienne dans un œil, d’un vecteur
viral recombinant de type adénovirus porteur du gène manquant ou
défectueux.
En terme d’effets secondaires, la thérapie génique est apparue
bien tolérée sans symptôme systémique. Il faut noter toutefois que
Maguire et coll. ont observé l’apparition d’un trou maculaire chez
un patient (sans conséquence clinique compte tenu de la vision
centrale très limitée de ces patients).
Avec un recul limité à 5 mois, une amélioration modeste mais
statistiquement significative de l’acuité visuelle a été observée
chez les 3 malades de Maguire (le niveau d’accroissement de
l’acuité visuelle observée étant selon les auteurs supérieur à la
variabilité inter-individuelle constatée habituellement lors de la
répétition de tels tests). L’équipe de Brainbridge n’a pu constater
aucun effet sur l’acuité visuelle mais a pu noter une amélioration
de la micro-périmètrie chez l’un des 3 malades traités.
Par ailleurs l’équipe de Maguire a objectivé une amélioration du
réflexe pupillaire à la lumière au niveau des yeux traités de leurs
trois patients ce qui traduit vraisemblablement également une
réparation partielle de la fonction rétinienne. Une diminution du
nystagmus a également été notée. Lors d’un test de déambulation
réalisée sur un parcours comportant 14 obstacles l’un des malades
qui heurtait la plupart des obstacles avant l’intervention a été
capable de s’orienter correctement après le traitement.
Ces résultats encore très préliminaires sont donc encourageants
sans toutefois que les améliorations ténues observées (surtout par
Maguire) aient un intérêt clinique majeur pour tous les
patients.
Cette technique de thérapie génique apparaissant sans danger
majeur, les recherches vont donc se poursuivre. Les prochaines
études devraient porter sur un plus grand nombre de patients, en
modifiant peut-être les doses de vecteurs et en poursuivant le
suivi sur une plus longue durée.
Il est vraisemblable que l’inclusion de patients plus jeunes
dont la dégénérescence rétinienne est moins avancée pourrait
permettre d’espérer de meilleurs résultats, plus proches de ceux
que l’on observe chez les chiots. Rappelons à cet égard qu’au cours
d’une expérience conduite chez le Briard publiée en 2006, le seul
animal traité à 30 mois n’avait pas récupéré la vision
contrairement aux 7 chiots traités plus tôt.
Mais on sait les questions éthiques et juridiques que soulève
l’expérimentation de la thérapie génique chez l’enfant.
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Dr Nicolas Chabert
Brainbridge J et coll. Effect of gene therapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med 2008; 358. Publication avancée en ligne le 27 avril 2008.
Maguire A et coll. : Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med 2008; 358. Publication avancée en ligne le 27 avril 2008.
Miller J. Preliminary results of gene therapy for retinal degeneration. N Engl J Med 2008; 358. Publication avancée en ligne le 27 avril 2008.
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