Maladie de von Willebrand de type 1 : influence du phénotype et du génotype dans la réponse à la desmopressine

Au cours de la maladie de von Willebrand, maladie constitutionnelle de l’hémostase la plus fréquente, le traitement ou la prévention des manifestations hémorragiques repose sur l’administration de desmopressine (d DAVP ou Minirin®) ou sur la perfusion de facteur von Willebrand purifié, afin d’obtenir une normalisation du taux du facteur von Willebrand (VWF). La desmopressine est considérée comme le traitement de première ligne, évitant en cas d’utilisation possible, le recours au VWF, purifié à partir du plasma de donneurs de sang. La maladie de von Willebrand de type1 est définie par un déficit quantitatif du VWF. La diminution du VWF affecte parallèlement la mesure antigénique (VWF : Ag) et fonctionnelle ( mesure du VWF cofacteur de la ristocétine : VWF : R Co). Dans certains cas, un trouble de la multimérisation du VWF détectable uniquement par une technique très spécialisée d’électrophorèse sur gel d’agarose a pu être noté. La desmopressine agit comme un stimulus spécifique des récepteurs à la vasopressine de type V2, présents au niveau des cellules endothéliales vasculaires ; après fixation à ces récepteurs elle induit  une diminution de l’AMP cyclique qui entraîne la sécrétion du VWF hors des corps de stockage que sont les corps  de Weibel-Palade vers la circulation.

Si la plupart des patients atteints de maladie de von Willebrand de type 1 présentent une réponse positive à la desmopressine, l’amplitude de celle-ci peut varier de 2 à 4 fois voire plus et il a été constaté que certains d’entre eux avec le phénotype le plus sévère sont non répondeurs.

Une étude récente européenne multicentrique (ayant concerné neuf pays) a analysé la réponse à la desmopressine de patients atteints d’une maladie de von Willebrand de type 1 et classés en 3 groupes afin de déterminer le rôle du génotype et du phénotype. Le groupe 1 comprenait ainsi les patients avec un trouble discret de  multimérisation qu’il y ait ou non  mise en évidence de mutation ; les groupes 2 et 3 concernaient les patients sans trouble de multimérisation mais avec une mutation identifiée dans le groupe 2 et sans mutation identifiée dans le groupe 3.

La desmopressine était administrée en sous-cutané ou par voie intraveineuse à raison de 0,3 µg/kg. La mesure du FVIII, du VWF : Ag et du VWF : R Co était effectuée avant, puis 1 h, 2h et 4h après l’administration de desmopressine. Une réponse complète était définie comme une augmentation du VWF :R Co et du F.VIII supérieures à 50 % ;la réponse était dite partielle si l’augmentation de ces paramètres était d’au moins un facteur 3 mais sans atteindre le seuil de 50 %.

Soixante-dix sept patients ont été inclus dans l’étude. Une réponse complète a été observée chez 83 % et partielle chez 13 % d’entre eux. Seulement 4 % n’ont pas présenté de réponse. Globalement l’augmentation était de 3,2 fois (1,3-53,7) pour le VWF :R Co, de 2,7 fois pour le VWF :Ag et de 3,7 fois (1,2-21,7) pour le F.VIII. Les sujets qui avaient une discrète anomalie de multimérisation avaient aussi des taux de F.VIII et de VWF à l’état basal inférieurs à ceux des autres patients ainsi qu’un rapport VWF :R Co /vWF :Ag légèrement inférieur. La  fréquence d’obtention d’une réponse complète était significativement plus faible que chez les autres patients mais tout à fait possible. Les patients qui présentaient une mutation sur les codons 1130 ou 1205 du domaine D’-D3, mutations qui entraînent une rétention accrue du VWF en intra-cellulaire, avaient le pic d’augmentation le plus important mais aussi la durée de vie du F.VIII et du VWF la plus brève après desmopressine.

La plupart des patients présentant une réponse partielle ou une absence de réponse, avaient une mutation située dans les domaines A1 – A3 (impliqués dans la liaison à la glycoprotéine Ib plaquettaire, au collagène et à l’héparine pour les domaines A1 et A2, et au collagène pour le domaine A3).

Cette étude montre donc que la réponse à la desmopressine, chez les patients porteurs de maladie de von Willebrand de type 1  est affectée par le phénotype (parallèlement au degré de multimérisation) et par la localisation de certaines mutations. Il n’en demeure pas moins que d’autres facteurs doivent aussi intervenir puisqu’il existe une certaine variabilité dans la réponse observée parmi des patients présentant la même mutation.
Ainsi les auteurs recommandent que le test à la desmopressine soit pratiqué chez tout patient atteint de maladie de von Willebrand de type 1, afin de déterminer précisément son type de réponse (qui restera constant au cours du temps), et afin de guider l’utilisation future, si nécessaire, de ce traitement.

Dr Sylvia Bellucci

Références
Castaman G et coll : Response to desmopressin is influenced by the genotype and phenotype in type 1 von Willebrand disease (VWD) : results from the European Study MCMDM-1VWD*.Blood, 2008;111:3531-3539.
* MCMDM-1VWD :
Molecular and Clinical Markers for the Diagnosis and Management of type 1 von Willebrand Disease.

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