Nouveautés dans le traitement des cancers du sein avec surexpression du récepteur HER-2

Le cancer du sein (KS) est le plus fréquent des cancers de la femme. Dans plus d’un quart des cas, il existe une surexpression du récepteur HER-2, notamment dans les KS agressifs (femmes jeunes, tumeurs inflammatoires) ; le moins bon pronostic vital des KS HER-2 + les fait considérer comme une entité particulière.

HER-2 fait partie de la famille des récepteurs de facteurs de croissance épidermique (EGFR). Il y a 2 sortes d’agents anti-EGFR, les anticorps monoclonaux et les petites molécules (PM) ciblant leur objectif.

Parmi les premiers, le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules cancéreuses HER-2+ et stimule les lymphocytes et les cellules tueuses.

Parmi les PM,  le lapatinib inhibe la tyrosine-kinase, ce qui entraîne l’arrêt de la croissance  et l’apoptose des cellules ; il est particulièrement actif sur HER-2 (alors que l’erlotinib agit sur HER-1). Son site d’action est intracellulaire, contrairement au trastuzumab, mais l’effet de ce dernier est différent selon les lignées cellulaires de KS, et par ailleurs il expose à un risque cardiaque (2 % des cas), majoré chez les malades ayant déjà reçu des anthracyclines. La présence de métastases cérébrales, de très sombre pronostic, semble plus fréquente depuis les thérapeutiques ciblées anti-EGFR, (peut-être du fait d’une plus longue espérance de vie). Une autre PM prometteuse est le pazopanib, qui inhibe l’angiogenèse des vaisseaux nourriciers de la tumeur en diminuant les récepteurs des facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR).

Alors que le trastuzumab semble stimuler la cytotoxicité corrélée aux anticorps, par le biais de la sécrétion d’une protéine (granzyme), qui perfore la membrane cellulaire, le mécanisme d’action du lapatinib fait intervenir une inhibition du signal intracellulaire en aval de la sécrétion d’HER-2.

Ce mécanisme d’action différent peut être bénéfique aux patientes ne répondant pas au trastuzumab, comme par exemple les KS exprimant une variante de HER-2, tel le p95, dont le lapatinib, lui, inhibe la phosphorylation.

En conclusion, encore que difficile, la phase préclinique du traitement des cancers du sein avec surexpression de HER-2 progresse, et la mise à disposition de molécules d’impact différent (extra ou intracellulaire) peut faire espérer de meilleurs résultats dans ces tumeurs très agressives.

Dr Jean-Fred Warlin

Référence
Jackisch C : Challenges in the treatment of ErbB2 (HER2)-positive breast cancer. Eur J Cancer 2008;supplt 6(5):7-14.

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