Régression complète d’un mélanome métastasé après injection de CD4+ autologues spécifiques

L’utilisation de lymphocytes autologues dans le traitement de certains cancers évolués est une piste qui a été explorée par plusieurs équipes dans le monde. Diverses études préliminaires ont montré que l’injection de cellules T cytotoxiques (ou CD8+) autologues pouvaient avoir des effets cliniques favorables.

Cependant on sait que l’action anti-tumorale des CD8+ est sous la dépendance des CD4+ et qu’il pourrait donc être plus efficace d’utiliser directement ce type de cellules. Une équipe du Fred Hutchinson Center de Seattle vient de franchir un pas dans cette voie en traitant (avec succès) un patient atteint de mélanome malin métastasé avec des CD4+ autologues multipliés in vitro.

Ce type de thérapeutique a été rendu possible par l’identification d’antigènes associés à des tumeurs comme le NY-ESO-1 dont les épitopes sont présentés par des HLA de classe II et par la mise au point de techniques de multiplication des cellules CD4+ in vitro.

Une seule perfusion de deux heures…

Le patient de Naomi Hunder et coll. était un homme de 52 ans souffrant d’un mélanome malin avec métastases pulmonaires et ganglionnaires iliaques et inguinales diagnostiquées par scanner et TEP scan. Aucune réponse tumorale n’avait été obtenue après excision locale, interféron alpha et interleukine-2.
L’analyse immunohistochimique de la tumeur avait mis en évidence divers antigènes reconnus par les cellules T dont le NY-ESO-1.

Les cellules mononuclées du sang du patient ont été collectées par leucophérèse et mises en culture. Les CD4+ « dirigés » contre NY-ESO-1 ont été isolés et multipliés. Après vérification de leur capacité à répondre in vitro à un contact avec NY-ESO-1 par la production d’interleukine-2 et d’interféron gamma, ces CD4+ ont été réinjectés au patient par une perfusion de deux heures. Au total 5 milliards de cellules T ont été injectés (3,3 milliards par m2).

…et une disparition complète et durables des métastases

Les seuls effets secondaires constatés ont été une lymphopénie avec fièvre modérée et myalgies (compatibles avec la libération de cytokines) qui se sont amendées en 3 jours.

Deux mois après le traitement, un nouveau bilan d’extension (par scanner et TEP scan) a montré une disparition complète des métastases ganglionnaires et pulmonaires sans apparition de nouvelles localisations. Avec un recul de 26 mois, le patient demeure en rémission complète sans aucun autre traitement.  
Des recherches par PCR répétées dans le sang du patient ont permis de montrer que les cellules clonales injectées persistaient sur une longue période et représentaient de 0,7 à 3 % des cellules mononuclées sanguines. 

Le fait que le cancer ait totalement régressé alors que certaines cellules tumorales n’exprimaient pas l’antigène NY-ESO-1 laisse penser que les CD4+ injectés ont facilité également l’activité du système immunitaire dirigée contre d’autres antigènes. 

Ce traitement « à la carte », nécessitant la mise en jeu de techniques immunologiques hautement sophistiquées, paraît certes difficilement reproductible sur une large échelle.  Cependant son efficacité remarquable, rapide et durable, au prix d’effets secondaires très modestes laisse penser qu’une nouvelle ère thérapeutique vient peut-être de s’ouvrir pour cette pathologie jusqu’ici au delà de toutes ressources thérapeutiques.

 

NB : Selon la presse américaine, cinq patients ont reçu ce type de traitement au Fred Hutchinson Center. Les trois premiers n’ont pas répondu mais avaient reçu des doses de cellules beaucoup plus faibles, le quatrième, patient four, est celui dont l’observation « miraculeuse » est décrite dans le New England. Pour le cinquième, on constate actuellement une amélioration, mais moins prononcée. Affaire à suivre.

Dr Céline Dupin

Référence
Hunder N et coll. : Treatment of metastatic melanoma with autologous CD4+ T cells against NY-ESO-1. N Eng J Med 2008; 358: 2698-703.

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