Trouble obstructif associé à un emphysème : penser à un déficit en alpha-1 antitrypsine

Entretien avec Jean-François MORNEX,

(service de pneumologie,hôpital Louis Pradel, Lyon)

 

Le déficit en alpha-1 antitrypsine (A1AT) est une maladie génétique rare qui peut être diagnostiquée aisément et dont la prise en charge comporte un traitement médical, notamment un traitement substitutif, dans le cadre d’un suivi rigoureux. Encore faut-il penser à évoquer le diagnostic face à un patient emphysémateux.

 

Quelle est la prévalence de cette pathologie ?

J.-F. Mornex : Il s’agit d’une maladie rare. Si les BPCO, y compris celles associées à un emphysème, concernent plusieurs centaines de milliers de patients en France, on estime qu’entre 4 000 et 10 000 individus ont un déficit en A1AT. En effet, la prévalence du phénotype homozygote (ZZ) varie, selon les études de dépistage, entre 1 pour 1 600 et 1 pour 5 000 naissances. Chez ces patients déficitaires, la symptomatologie respiratoire apparaît à partir de 40 ans chez les fumeurs, plutôt vers 60 ans chez les non-fumeurs.

Quelles sont l’histoire et l’évolution naturelles de la maladie ?

J.-F. Mornex :  L’emphysème associé au déficit en A1AT est à l’origine d’une destruction progressive du tissu pulmonaire, due à l’élastase, enzyme protéolytique qui détruit le parenchyme. Chez les patients déficitaires, le trouble ventilatoire obstructif va s’aggraver dans tous les cas et, en l’absence de traitement spécifique efficace, évoluer vers une insuffisance respiratoire grave aboutissant assez souvent à une indication de transplantation pulmonaire, particulièrement s’il s’agit de sujets jeunes. Cette dégradation est d’autant plus rapide que les patients concernés fument. Cependant, il existe une très grande variabilité de la vitesse d’évolution de la maladie selon les individus et l’on ne dispose d’aucun paramètre qui permet de la prévoir. Cela pose particulièrement un problème chez des patients insuffisants respiratoires âgés d’une cinquantaine d’années et pour lesquels il est difficile de juger du bon moment pour proposer une transplantation pulmonaire.

Quand doit-on penser à un déficit en A1AT ?

J.-F. Mornex : La première étape consiste déjà à identifier les patients emphysémateux parmi ceux présentant une BPCO. Autrement dit, après avoir effectué une spirométrie qui montre un trouble ventilatoire obstructif, et si le patient a une dyspnée d’effort et une radiographie évocatrice, la mesure du coefficient de transfert du CO ou un scanner thoracique permet de porter le diagnostic d’emphysème. Le diagnostic de déficit en A1AT doit alors être évoqué chez tout patient emphysémateux ou présentant une maladie respiratoire « inhabituelle » : une BPCO ou un emphysème chez un sujet jeune ou avec un tabagisme peu important ; un asthme chez un sujet jeune, sans facteur allergique apparent, non réversible sous bronchodilatateur ; une dilatation des bronches sans cause identifiée.

En quoi consiste le test diagnostique du déficit en A1AT ?

J.-F. Mornex : Il consiste en un dosage de l’A1AT plasmatique qui représente un test simple, peu coûteux et réalisable en routine. Le résultat obtenu est fiable et montre, chez les patients déficitaires, une diminution marquée du taux d’A1AT : un taux inférieur à 0,5 g/l obtenu par néphélé-métrie signe un déficit en A1AT. Si le diagnostic est positif, il convient ensuite de réaliser un phénotypage. Cela consiste, à partir d’une prise de sang, à effectuer une iso-électrofocalisation qui permet d’identifier les allèles (M, S, Z) et ainsi de préciser s’il s’agit d’un patient homozygote (ZZ) ou bien d’un patient hétérozygote (SZ), susceptibles de bénéficier du traitement substitutif.

Est-il utile de dépister la maladie dans la famille du patient déficitaire ?

J.-F. Mornex : De mon point de vue, c’est inutile. En effet, le seul conseil que l’on pourra donner, quel que soit le statut phénotypique des membres de la famille, est de ne pas fumer. Or, il s’agit d’une recommandation de santé publique. Éventuellement, le dépistage pourrait être utile chez un enfant d’un sujet déficitaire si cet enfant commençait à fumer : ce serait, le cas échéant, un argument pour le convaincre d’arrêter de fumer.

 

Le mécanisme intime de la maladie

Le déficit en alpha-1 antitrypsine (A1AT) est une maladie génétique autosomique dominante. L’A1AT est une glycoprotéine codée par un gène localisé sur le chromosome 14. C’est un gène polymorphe dont les allèles ont été classés en normal (M), déficient (Z, S) et déficient complet (null). Le risque de développer une maladie concerne les sujets de phénotype null-null, Z-null, ZZ ou SZ. L’A1AT est une antiprotéase à activité antiélastasique. En son absence, les protéases à activité élastasique, produites par les polynucléaires neutrophiles, détruisent les structures élastiques pulmonaires.


 

Dès lors que le diagnostic de déficit en A1AT est posé, quelle stratégie thérapeutique adopter ?

J.-F. Mornex : La première des mesures est l’arrêt du tabac. Le traitement médical sera en premier lieu celui d’une BPCO, en privilégiant les atropiniques et/ou parfois les bronchodilatateurs (bêta-2 mimétiques de longue durée d’action), en effet, on observe chez certains patients une relative réversibilité du VEMS sous traitement. Mais il faut avouer que, globalement, l’efficacité de ces traitements, dans le cadre d’un déficit en A1AT, n’est pas patente.

Sur le plan chirurgical, la technique de réduction pulmonaire, parfois proposée dans les emphysèmes graves, est inefficace dans le cadre d’un emphysème par déficit en A1AT car la destruction du tissu pulmonaire observée est diffuse, contrairement aux lésions prédominant aux sommets observées dans l’emphysème classique.

En revanche, dès lors qu’un patient déficitaire en A1AT a arrêté de fumer depuis au moins 6 mois (vérifié par dosage de cotinine urinaire) et que son VEMS est inférieur à 60 % de la valeur théorique, il doit se voir proposer un traitement substitutif par A1AT humaine plasmatique.

Ce traitement doit être discuté avec le patient afin qu’il en connaisse tous les aspects.

Quels sont les bénéfices attendus du traitement substitutif par A1AT humaine ?

J.-F. Mornex : L’efficacité biologique de ce traitement au niveau pulmonaire, évaluée par l’inhibition de l’activité protéolytique de l’élastase, a été démontrée depuis longtemps. Au niveau clinique, les résultats des études réalisées avec l’A1AT humaine plasmatique, permettent aux patients d’espérer une dégradation moins rapide de leur fonction respiratoire. Une étude rétrospective américaine (suivi de cohorte) a notamment montré que les malades traités ont un VEMS
qui se dégrade moins vite que les patients non traités, et que leur espérance de vie peut être significativement allongée. Sur le plan de la tolérance, on observe très peu d’effets secondaires : quelques céphalées ont été décrites, exceptionnellement des réactions « allergiques » (frissons).

Quels sont alors les freins possibles vis-à-vis de ce traitement ?

J.-F. Mornex : L’A1AT humaine plasmatique est un produit dérivé du sang humain qui, à ce titre, peut générer des appréhensions qui, cependant, ne sont pas justifiées et doivent être discutées avec le patient. En effet, toutes les précautions sont prises dans la fabrication du médicament : les donneurs de sang sont sélectionnés, le plasma est déleucocyté… Autrement dit, tous les risques infectieux connus sont éliminés et depuis une vingtaine d’années que l’A1AT humaine plasmatique est utilisée, aucun incident infectieux n’a été signalé. Cependant, il est impossible d’affirmer qu’un agent infectieux, non identifié à ce jour, ne puisse être présent.

Il s’agit par ailleurs d’un traitement contraignant, dans la mesure où il nécessite des perfusions lentes par voie intraveineuse à effectuer pendant de nombreuses années.

Quelle est la fréquence des perfusions d’A1AT humaine plasmatique ?

J.-F. Mornex : L’AMM du traitement substitutif en A1AT humaine plasmatique disponible en France indique une fréquence d’une perfusion par semaine, ce qui représente une contrainte importante. Cependant, il a été montré depuis longtemps que l’efficacité biologique du traitement est maintenue à un mois. Aussi, il me semble légitime d’instituer un rythme mensuel, procédure adoptée par d’autres équipes, françaises et américaines. Par ailleurs, la faisabilité d’administrations à domicile a été démontrée en pratique, ce qui peut également réduire les contraintes liées à l’administration du traitement.

Quel est le suivi des patients déficitaires ?

J.-F. Mornex : Il convient de suivre l’évolution de la spirométrie tous les ans, avec un objectif : le moment éventuel de la transplantation. Celle-ci est indiquée lorsque le VEMS est inférieur à 20 % de la valeur théorique et plutôt pour des patients de moins de 60 ans. En d’autres termes, cela signifie qu’il faut à la fois donner toutes ses chances au traitement médical et ne pas trop tarder pour proposer une greffe. Il reste qu’il s’agit de patients fragiles qui, entre-temps, consultent, voire sont hospitalisés pour des exacerbations (infections bronchiques, toux, expectorations, etc.).

D’une manière générale, il n’y a aucune raison de modifier, en fonction de l’évolution du VEMS, la stratégie d’utilisation du traitement substitutif du déficit en A1AT. Parfaitement toléré, il permet de ralentir la dégradation de la fonction respiratoire des patients emphysémateux déficitaires en A1AT.
Reste aux pneumologues à évoquer le diagnostic chez tout patient emphysémateux le plus précocement possible afin, le cas échéant, de donner toutes ses chances au traitement.

 

Propos recueillis par G. Gertner

 

L’association ADAAT Alpha 1-France

D’apparition récente, cette association traite de tous les problèmes liés à la déficience en alpha-1 antitrypsine et rassemble un grand nombre d'informations destinées aux patients. Elle dispose d’un site internet (alpha1-france.org) au sein duquel un forum de discussion permet aux patients d’échanger avec les médecins spécialistes de la maladie. Il s’agit d’un cadre de référence utile à tous les patients et à leur famille.
Le Pr J.-F. Mornex est l’un des membres du conseil scientifique de l’association.


Copyright © Len medical, OPA pratique, mai 2008

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