Une avancée dans le traitement de la mucoviscidose

Une équipe de l’hôpital Haddasah de Jérusalem vient d’accomplir un progrès important dans la mise au point d’un traitement étiologique de certaines formes de mucoviscidose. 

On sait que la mucoviscidose est une maladie autosomique récessive liée à des mutations qui portent sur le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). La protéine CFTR, rappelons le, régule le transport du sodium et du chlore au niveau des cellules de l'épithélium sécrétoire de nombreux tissus, notamment respiratoires.

Parmi les anomalies génétiques pouvant être en cause dans la maladie, dans 10 % des cas environ, l’affection est liée à une mutation non sens (ou codon stop). Ce codon stop anormal interrompt la traduction de l’ARN messager par les ribosomes ce qui conduit à la production d’une protéine CFTR tronquée et non fonctionnelle et est à l’origine d’une forme sévère de la maladie. 

De la gentamicine au PTC124

Dès 1996, des études expérimentales ont montré qu’un aminoglycoside, la gentamicine, pouvait, in vitro, permettre la poursuite de la lecture du code et la synthèse d’une protéine malgré le codon stop. En 2003, la même équipe israélienne avait démontré, dans une étude contrôlée sur 19 sujets porteurs d’une mutation non sens, que la gentamicine en goutte nasale restaurait partiellement la différence de potentiel transmembranaire (ddp) des cellules nasales (reflet de la perturbation du transport du chlore). 

Toutefois les aminoglycosides ne semblaient pas adaptés à une utilisation clinique en raison des effets secondaires induits par les concentrations élevées nécessaires à cet effet ribosomique.

Grâce à un screening intensif, des pharmacologues ont alors identifié au laboratoire une molécule non apparentée aux aminoglycosides, le PTC124 qui permet aux ribosomes de lire l’ARN messager porteur d’un codon stop prématuré sans perturber l’action des codons stops normaux.

Ce produit actif per os s’est révélé non toxique aux doses requises.

Une amélioration significative du transport du chlore chez les malades

Le PTC124 a été testé par l’équipe de Hadassah au cours d’une étude prospective de phase II chez 23 patients porteur d’une mutation stop (il est à préciser que les mutations non sens sont responsables de 50 % des mucoviscidoses dans la population israélienne). L’efficacité a été jugée principalement sur la ddp des cellules nasales après 14 jours de traitement. Une réponse significative a été constatée chez 16 patients sur 23 au cours d’un premier cycle de traitement et chez 8 sujets sur 21 au cours d’un deuxième cycle de traitement (p=0,0003). Une normalisation du transport du chlore a été obtenue chez 13 malades lors du premier cycle de traitement et chez 9 sujets lors du second. Les causes de cette diminution apparente d’efficacité entre les deux cycles de traitement ne sont pas élucidées.

L’amélioration de la fonction respiratoire n’était pas un critère de jugement dans cette étude à très court terme. Cependant il faut noter que les paramètres respiratoires (VEMS et capacité vitale forcée) se sont améliorés de façon modeste mais significative lors du premier cycle de l’essai.

Le traitement a été bien toléré en dehors d’une constipation et d’une dysurie chez quelques patients.

Des applications à d’autres affections génétiques

Ces résultats positifs ont justifié la mise en route d’un essai clinique prolongé contre placebo. Des études du PTC124 sont également engagées sur ces bases chez des patients atteints de maladie de Duchenne liée à une mutation non sens.

Il reste qu’une grande prudence doit être de mise car, en théorie, ce type de traitement pourrait perturber l’action des codons stops normaux ou les mécanismes de protection de l’organisme contre les mutations non sens. Certains éléments rassurants tirés de travaux expérimentaux récents semblent montrer cependant que le PTC124 est très spécifique des codons stops prématurés.

Malgré ces réserves, cette étude est peut être la première étape vers la mise au point d’un traitement étiologique, à l’échelle ribosomale, de certaines formes de mucoviscidose et d’autres affections génétiques dues à des mutations stops.

Dr Anastasia Roublev

Références
Kerem E et coll. : Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations : a prospective trial. Lancet 2008. Publication avancée en ligne le 21 août 2008 (DOI:10.1016/S0140-6736(08)61168-X).

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