La concentration plasmatique d’imatinib est-elle importante pour la réponse au traitement dans la leucémie myéloïde chronique ?

L’imatinib à 400 mg/jour offre à la majorité des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) un pronostic favorable, intimement lié à la maladie résiduelle cytogénétique et moléculaire. Ainsi, environ 80 % des patients obtiennent une réponse cytogénétique complète (RCC) accompagnée d’une survie sans progression à 5 ans de plus de 90 %. Cependant, 10 à 20 % des malades ne parviennent pas à obtenir des réponses satisfaisantes. De nombreux facteurs de «résistance » à l’imatinib existent, parmi lesquelles des causes pharmacologiques sont évoquées. Deux équipes ont montré une corrélation entre le taux résiduel d’imatinib et la réponse moléculaire cytogénétique. Ici, les auteurs rapportent leur expérience au sein d’une série de 78 patients traités par imatinib, majoritairement en première ligne, en PC (96 %) ou en phase accélérée (4 %).

Les posologies initiales d’imatinib sont de respectivement 400 mg/j (90 %), 600 mg/j (6 %) et moins de 400 mg/j (4 %). Les réponses cytogénétiques et moléculaires sont évaluées à intervalles réguliers comme recommandé par les experts de l’ELN. Le dosage à la résiduelle d’imatinib n’est en revanche, comme dans les 2 études précédemment publiées, pas réalisé en même temps que l’évaluation de la réponse, mais en médiane après 1 298 jours de traitement (366-2517) (technique : D-HPLC [Denaturing High-Performance Liquid Chromatography] et spectrométrie de masse). Les concentrations résiduelles moyennes et médianes d’imatinib sont respectivement à 1 065 ng/ml (203-2190) et 999 ng/ml.

A un an, 69 % des patients ont atteint la réponse cytogénétique complète (RCC) et aucune différence statistiquement significative n’est retrouvée entre les répondeurs et les non répondeurs, en termes de concentration résiduelle d’imatinib (1 010 ng/ml versus 1 175 ng/ml). En revanche, le score de Sokal est un facteur pronostique important, donnée déjà connue mais reproduite dans cette série. Au dernier suivi, 65 % des patients sont en réponse moléculaire majeure (RMM) et là encore les taux résiduels d’imatinib ne diffèrent pas de ceux mesurés chez les non répondeurs. En analyse multivariée, seuls le score de Sokal et la durée de traitement par imatinib entrent en ligne de compte.

Au total, cette étude ne confirme pas les résultats publiés par Picard et coll. (Blood 2007) dont la méthodologie était comparable et dans laquelle un seuil de 1 000ng/ml d’imatinib résiduel semblait important pour la réponse. Faut-il pour autant considérer que l’imatinib plasmatique n’a aucune influence sur la réponse ? Peut-être pas. En effet on ignore quelle signification donner à un seul point de mesure alors que l’on sait qu’il existe des variations intra-individuelles à différents temps y compris chez les patients dont la compliance n’est pas mise en doute. Des études prospectives comportant des dosages sériés d’imatinib, notamment aux différents temps d’évaluation de la réponse sont nécessaires, à la résiduelle mais peut être aussi au pic. De plus, ces dosages devraient s’intégrer au sein d’études pharmaco-métaboliques plus larges associant la mesure des polymorphismes des cytochromes, des pompes d’efflux et d’influx d’imatinib. A l’heure ou le dosage d’imatinib se démocratise et ou les prescripteurs l’utilisent pour guider la thérapeutique, ces résultats discordants sont ennuyeux. La sagesse veut que la thérapeutique soit guidée avant tout par la réponse et non par le dosage, ce d’autant qu’il existe différentes techniques de dosage et qu’il faudra les standardiser pour une interprétation adéquate des résultats. Si des études de dosage sont réalisées avec les nouveaux inhibiteurs (dasatinib et nilotinib), ces élément devront être pris en compte d’emblée.

Dr Delphine Rea

Référence
Forrest DL et coll. : Cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukaemia are correlated with Sokal risk score and duration of therapy but not trough imatinib levels . Leukemia Research, 2008 publication avancée en ligne le 31 Août.

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