Quand penser à une polypose digestive en dehors de la polypose adénomateuse familiale ?

J.-C. Saurin,

Centre Hospitalier Lyon Sud Pierre Bénite

 

En dehors de la polypose adénomateuse familiale caractéristique, il existe des situations où la polypose familiale est différente, incomplète ou atténuée, ainsi que plusieurs autres types de polyposes digestives (qui sont par définition la présence de polypes colorectaux ou digestifs nombreux). Quand y penser et comment les différencier ? Les réponses de J.-C. Saurin.

La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une maladie génétique bien connue et définie par plusieurs éléments : la présence de plus de 100 adénomes colorectaux chez une personne, une histoire familiale de polypose sur plusieurs générations, l’existence de pathologies extracoliques associées (adénomes duodénaux, tumeurs desmoïdes, tumeurs rares comme les carcinomes papillaires thyroïdiens et les hépatoblastomes), enfin une mutation du gène APC (figure 1).

Toutefois, il existe une variété de situations dans lesquelles le diagnostic doit être évoqué. Dans cet article, nous passons en revue ces diverses présentations.

 

  Figure 1.
Caecum d’une polypose atténuée liée
au gène APC montrant l’importance de la
chromoscopie (indigo carmin) pour identifier
les nombreux polypes adénomateux millimétriques.

Devant un tableau endoscopique de polypose familiale classique sans histoire familiale

La découverte d’une polypose adénomateuse colorectale diffuse (> 100 adénomes colorectaux) peut se faire chez des patients symptomatiques (rectorragie, diarrhée, occlusion néoplasique) dont l’histoire familiale ne révèle aucun antécédent de polypose ou de cancer colorectal. D’un point de vue génétique, il existe deux explications principales possibles :

– une polypose récessive comme l’est en général la polypose liée au gène MYH. Chacun des parents du patient est porteur d’une mutation, et l’enfant est homozygote (1 enfant sur 4 statistiquement). Le tableau clinique peut comporter plusieurs éléments de la PAF classique (adénomes duodénaux en particulier) ;

– une polypose « familiale » tout à fait classique, mais il peut s’agir d’une néo-mutation (première apparition de l’anomalie génétique dans la famille) : cette situation correspond à 10 % des polyposes « familiales » et s’accompagne souvent d’une forme colique profuse et sévère, puisque 30 % des cas sont porteurs d’une mutation particulièrement sévère (au codon 1309).

En pratique, l’identification d’un patient porteur d’une polypose diffuse (> 50-100 adénomes) sans histoire familiale justifie une recherche de mutation sur les gènes APC et MYH.

Devant une polypose glandulo-kystique fundique diffuse

La polypose glandulo-kystique (PGK) est un élément diagnostique important de la PAF, dont l’identification est surtout utile dans le cadre des polyposes coliques atténuées. De 20 à 73 % des patients porteurs d’une PAF ont une PGK fundique très variable en importance d’un patient à l’autre, mais surtout dans le temps puisqu’elle peut parfois disparaître ou réapparaître au cours du suivi. Cependant, la découverte d’une PGK en dehors d’une PAF connue ou suspectée doit surtout faire penser à une prise d’inhibiteur de la pompe à protons (IPP) puisque le lien positif entre IPP et PGK, et le lien inverse entre portage d’H. pylori et PGK est bien démontré. Dans notre expérience, les patients ayant une PAF porteurs d’H. pylori n’ont quasiment jamais de PGK. Les séries faites dans les années 80 ont montré que 50 à 66 % des patients porteurs d’une polypose glandulo-kystique « importante » (on peut dire diffuse au niveau du fundus) ne sont pas des PAF. Cette évaluation mériterait d’être revue à l’heure d’une large utilisation des IPP par la  population occidentale.

Parmi les patients porteurs d’une polypose glandulo-kystique « importante »,
50 à 66 % ne sont pas des PAF.

Chez un patient  ayant 10-20  adénomes, avec lésions localisées  dans un segment  colorectal unique  ou réparties  sur l’ensemble  du côlon

Un pourcentage de l’ordre de 15 % des PAF correspond à des mutations du gène APC entraînant un phénotype de « polypose atténuée ». La caractéristique de ces polyposes atténuées est la grande variabilité du nombre de polypes adénomateux d’une personne à l’autre dans la même famille avec, pour certains individus, très peu, voire aucun adénome colorectal malgré la présence de la mutation. L’histoire familiale permet d’identifier ces patients comme appartenant à une famille de PAF. 

Un deuxième gène responsable de tableaux colorectaux de polypose adénomateuse diffuse a été récemment identifié, le gène MYH. Un nombre faible d’adénomes se voit chez 40 à 50 % des patients ayant cette mutation génétique, dont la particularité semble, en règle générale, ne se développer que chez des sujets ayant une double mutation (homozygote) du gène MYH. Dans des séries probablement très sélectionnées, près de 30 % des patients porteurs d’un nombre élevé d’adénomes (20-30) ont une double mutation du gène MYH, et il faut donc penser à cette prédisposition devant un tableau de polypose adénomateuse colorectale très modérée.

Chez un patient  ayant un ou  plusieurs polypes  hamartomateux  coliques ou gastro-duodénaux

Les polypes hamartomateux peuvent survenir de façon sporadique, en particulier les polypes juvéniles qui représentent 97 % des polypes avant 10 ans et 30 % des hémorragies basses de l’enfant. Les polypes juvéniles sont uniques dans la moitié des cas.

Devant la découverte d’un nombre plus important de polypes hamartomateux, la question d’une polypose peu profuse peut se poser. L’histologie est un élément d’orientation majeur, sachant que l’interprétation n’est pas toujours facile et a souvent donné lieu à confusion (en particulier entre polypose juvénile et polypose de Cowden dont les caractéristiques sont proches). Toutes ces affections sont des maladies rares (on estime le nombre de patients en France à environ 600 par syndrome), prédisposant à différents cancers, touchant plusieurs organes souvent extradigestifs (en dehors de la polypose juvénile).

Leur prise en charge nécessite :

– une confirmation claire du syndrome, si possible génétique, qui permet de proposer une prise en charge adaptée au patient et sa famille ;

– une connaissance des risques néoplasiques et non néoplasiques de la maladie, souvent bien identifiés bien que certains d’entre eux sont encore mal connus en l’absence de registre exhaustif sur des cas aussi peu fréquents ;

– l’organisation d’une surveillance multidisciplinaire, si possible par des spécialistes bien au fait de  l’affection considérée.

Un examen anatomopathologique de qualité des polypes orientera vers les pathologies qui suivent.

Une polypose de Peutz-Jeghers (figure 2)

Les éléments de ce diagnostic sont :

• une lentiginose caractéristique (taches brun-sépia) localisée au bord des lèvres (94 %), sur la muqueuse buccale (66 %), les mains (74 %), les pieds (62 %), d’apparition précoce dans l’enfance, de disparition fréquente à l’adolescence tardive ;

• une polypose hamartomateuse diffuse gastrique, duodénale, jéjuno-iléale et colique. La polypose prédomine au niveau de
l’intestin grêle (90 % des patients) ;

• un risque très élevé de cancer dans des sites très divers, identifié par l’histoire familiale (masquée par la fréquence élevée des néo-mutations, la personne atteinte est alors le premier cas dans la famille). Le risque cumulé de cancer au cours de la vie est estimé à 94 %. Le tableau ci-dessous reprend les principaux risques de la maladie ;

 

 

• des manifestations précoces dans l’enfance. Trente pour cent des enfants auront une révélation brutale chirurgicale des hamartomes du grêle avant l’âge de 10 ans, soit par invagination (douleur, occlusion) soit par hémorragie. Un autre mode de révélation est l’apparition d’une tumeur testiculaire (surtout entre 4 et 7 ans) ou ovarienne (plutôt rares chez les enfants très jeunes, tumeurs des cordons sexuels à tubules annelés ou « SCTAT »).

 

  Figure 2.
Polypose de Peutz-Jeghers, atteinte gastrique montrant une polypose diffuse de petite taille à prédominance fundique (A) et quelques gros hamartomes (B).

La prise en charge suivante de ces patients peut proposer :

– un examen clinique annuel, échographie testiculaire et échographie abdominale tous les 2 ans avant l’âge de 8 ans ;

– une surveillance testiculaire de 8 à 16 ans, de l’intestin grêle (capsule vidéoendoscopique), un premier examen de l’estomac vers 8-12 ans (avec recherche d’H. pylori ?) ;

– un suivi colique et gastrique de 16 à 25 ans avec exérèse (prudente, risque hémorragique) des polypes de grande taille et biopsies antrales et fundiques, surveillance de l’intestin grêle (capsule et/ou entéroscanner) tous les 2 ans avec une sanction thérapeutique pour les polypes de grande taille (laparotomie avec traitement endoscopique peropératoire ou entéroscopie à ballonnet), poursuite du suivi testiculaire jusqu’à l’âge de 20 ans. Le suivi gynécologique des femmes débute vers 18 ans par l’auto-examen mensuel des seins, puis l’examen par le gynécologue à partir de 20 ans : seins et surveillance de l’endocol utérin par frottis ;

– après 25 ans : suivi colique et gastrique tous les 2 ans, examen clinique mammaire spécialisé annuel, mammographie et/ou IRM annuels, examen annuel du col et frottis-aspiration, dosage du Ca 125 et échographie endovaginale. Le suivi pancréatique fait l’objet de protocole de recherche clinique dans lequel l’IRM pourrait jouer un rôle intéressant.

Une polypose juvénile

Les éléments du diagnostic sont :

• une définition internationale qui stipule la présence d’au moins 3 polypes juvéniles associés à une polypose diffuse gastro-intestinale ou un nombre indifférent de polypes juvéniles dans une famille correspondant à ce syndrome ;

• des symptômes parfois dans l’enfance, le symptôme de découverte le plus courant étant les rectorragies. D’autres symptômes sont possibles : invagination, prolapsus rectal, entéropathie exsudative dans de rares formes très graves. Le diagnostic est fait à un âge moyen de 18,5 ans ;

– une polypose colorectale, toujours, et gastrique dans un sous-groupe de patients (souvent en relation avec une mutation du gène Smad4). Il existe une importante variabilité inter- et intra-familiale du nombre de polypes. L’examen histologique précis des polypes est déterminant pour
le diagnostic différentiel avec, en particulier, le syndrome de Cowden (lamina propria abondante avec cellules mononucléées, sans arborisation importante de muscle lisse, glandes kystiques remplies de mucus) ;

– un risque de cancer colorectal et gastrique, le risque principal étant le premier. Le risque relatif, évalué récemment, est de 34,5 fois celui de la population générale, sans différence homme/ femme. L’âge des cancers varie de 15 à 68 ans, avec une moyenne de 34 à 40 ans selon les séries. Le risque cumulé de développement d’un adénocarcinome gastrique est estimé entre 9 et 55 % (moyenne d’âge : 58 ans, extrêmes 21-73 ans), potentiellement très élevé dans les familles avec mutation du gène Smad4 ;

– une mutation de l’un des 2 gènes principaux identifiés : Smad4 (50 % des cas) ou BMPR1A.

La prise en charge recommandée comprend une surveillance endoscopique colorectale et gastrique systématique à l’adolescence, vers 15 ans. Le traitement endoscopique des polypes est possible dans certaines formes peu profuses, à condition de respecter un rapport risque/bénéfice raisonnable (patients ayant une vingtaine de polypes). Dans le cas d’une polypose profuse ou incontrôlable, la colectomie est recommandée. Il n’y a pas de surveillance extradigestive requise.

Un syndrome de Cowden

Il se caractérise par :

• des lésions cutanées appelées trichilemmome, présentes chez quasiment 100 % des patients. Chez l’enfant, les manifestations cutanées sont observables avant 10 ans ;

• une macrocéphalie chez 40 % des patients ;

• une polypose prioritairement hamartomateuse digestive diffuse (estomac, intestin grêle au moins proximal, côlon) et des hamartomes au niveau de la peau, la thyroïde et les seins. Les polypes digestifs peuvent être de nature très variée, en particulier au niveau colorectal : hamartomes, lipomes, ganglioneuromes, polypes inflammatoires. Au niveau de l’œsophage, une particularité existe qui aide au diagnostic différentiel avec la polypose juvénile en particulier, qui est une forme d’hyperkératose considérée par les Anglo-Saxons comme une acanthose glycogénique, diffuse, très bien mise en évidence en utilisant une coloration au lugol ;

– un risque cumulé de cancer thyroïdien de 10 %, et d’adénocarcinome mammaire particulièrement élevé, aux alentours de 30-50 %, avec de rares cas décrits chez l’homme.

La prise en charge comprend :

– un auto-examen des seins tous les mois et un examen clinique médical annuel à partir de 15 ans, mammographie annuelle à partir de 25 ans ;

– un examen médical annuel de la thyroïde à partir de 15 ans ;

– le suivi digestif paraît tout à fait inutile chez l’enfant puisque le risque de complications semble faible ou nul. Chez l’adulte, le sur-risque de cancer colique paraît très faible et il n’existe pas de recommandation. Une recommandation de surveillance espacée (tous les 5 ans) débutant vers 25-30 ans est en cours de discussion au sein d’un groupe national de travail sur le sujet.

En présence de plusieurs lésions  planes, surtout   de grande taille,  d’aspect  hyperplasique,  du côlon droit

Le mode de révélation des polyposes hyperplasiques et festonnées est en général une découverte endoscopique. Deux difficultés de diagnostic sont à signaler et expliquent probablement un important sous-diagnostic de ces polyposes :

– l’identification en endoscopie de ces lésions peut être difficile, mais elle est facilitée par une coloration de type indigo carmin qui est probablement à conseiller lorsque l’on observe plusieurs lésions planes (figure 3) paraissant hyperplasiques/festonnées chez un patient ;

– le diagnostic histologique et les critères différentiels entre adénome, adénome festonné et polype hyperplasique continuent à poser des problèmes à nos anatomopathologistes, même si un effort important d’homogénéisation et d’information a été fait ces dernières années.

 

  Figure 3.
Polype festonné
typique difficile à identifier
sans chromoscopie
à l’indigo carmin.

Les critères de classification OMS définissent le syndrome de polypose hyperplasique par la présence d’au moins 5 polypes hyperplasiques en amont du côlon sigmoïde (dont 2 > 1 cm) ou de 30 polypes hyperplasiques sans localisation préférentielle. Des études systématiques montrent qu’une personne sur 3 000 (12 cas parmi 40 674 personnes asymptomatiques de 55 à 64 ans) a plus de 20 polypes hyperplasiques en rectosigmoïdoscopie, ce qui ne concerne donc que les formes gauches. Les polyposes hyperplasiques et festonnées ne relèvent pour le moment d’aucun déterminisme génétique connu.

La présence d’une mutation de MYH semble très rare dans le cas de polyposes hyperplasiques prédominantes.

Deux tableaux « extrêmes » de polypose hyperplasique/festonnée peuvent être individualisés (on exclut le tableau banal composé de 5 à 10 petits polypes hyperplasiques recto-sigmoïdiens) :

  un tableau diffus à prédominance gauche modérée fait d’éléments en majorité (près de 90 %) de petite taille (< 5 mm), avec une histoire familiale marquée de cancer colorectal. Des polypes hyperplasiques de grande taille semblent assez fréquemment associés (30-40 %). Certains patients sont opérés du seul fait de la polypose hyperplasique sans néoplasie évoluée associée ;

  un phénotype de polypose festonnée fait de lésions planes de grande taille (> 1,5 cm, figure 3), avec un fort contexte familial de cancer colorectal. Des formes sévères ont été décrites avec un tapis de lésions planes, mais la forme la plus courante et sans doute souvent mal diagnostiquée (polypes plans translucides souvent quasiment invisibles avant coloration) correspond à 8-15 polypes « hyperplasiques » de grande taille, à prédominance plutôt droite.
La frontière entre les différents types de polyposes hyperplasique et festonnée reste incertaine. L’association des différents types de lésions et la présence d’adénomes associés est très fréquente. Seule l’identification d’un ou de plusieurs gènes responsables de syndromes familiaux comme dans le cas des polyposes familiales ou du syndrome HNPCC permettra de clarifier chaque entité.

La prise en charge de ces polyposes festonnées et hyperplasiques comprend :

– une analyse endoscopique soigneuse évaluant le nombre de lésions, leur taille et leur degré de dysplasie éventuelle. La surveillance des polyposes festonnées est d’autant plus difficile que le contingent dysplasique est classiquement localisé dans la profondeur des cryptes ;

– une discussion pour choisir entre une surveillance simple (polypose hyperplasique diffuse faite de petits éléments), un traitement endoscopique exclusif (pour certaines polyposes festonnées peu florides), ou le recours à la colectomie. Cette décision repose sur l’expérience du gastroentérologue ;

– l’absence de bilan systématique recommandé en dehors du côlon : il n’a pas été décrit à ce jour de sur-risque de cancer pour un autre site.

 

 

Pour la pratique, on retiendra

  Il existe des formes atypiques de polypose digestive (absence d’histoire familiale, nombre limité de polypes colorectaux) ainsi que des polyposes adénomateuses familiales découvertes sur des signes extracoliques (polypose glandulokystique), qui sont mieux reconnues depuis l’identification d’un deuxième gène de prédisposition, MYH.

  Il existe des syndromes rares de polyposes hamartomateuses auxquelles il faut penser devant la découverte de multiples hamartomes digestifs quels que soient leur site, devant des tableaux de tumeurs rares (adenoma malignum, tumeurs ovariennes de la granulosa) ou devant des manifestations cutanées évocatrices (thrichilemmomes, lentiginose).

  Il existe des polyposes hyperplasiques ou festonnées dont la fréquence peut être très sous-estimée du fait des difficultés de diagnostic endoscopique et de diagnostic anatomopathologique, associées à un risque familial important de cancer colorectal.



 

Pour en savoir plus

. Brosens LA, van Hattem A, Hylind LM et al. Gut 2007 ; 56 : 965-7.
. Wirtzfeld DA, Petrelli NJ, Rodriguez-Bigas MA. Ann Surg Oncol 2001 ; 8 : 319-27.
. Giardiello FM, Trimbath JD. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 ; 4 : 408-15.
. Rashid A, Houlihan PS, Booker S et al. Gastroenterology 2000 ; 119 : 323-32.

Copyright © Len medical, Gastro-enterologie pratique, septembre 2008

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