Autisme et hérédité

H. van Engeland, W.G. Staal,

Service de psychiatrie des enfants et adolescents, UMC Utrecht.

 

Les troubles du spectre autistique englobent  entre autres le syndrome d’Asperger,  le trouble envahissant du développement  non spécifié et l’autisme. Si l’autisme a fait l’objet d’études génétiques, on ne peut en dire autant  des autres troubles du spectre. Des études impliquant des jumeaux révèlent  que le risque d’autisme est dans une large mesure déterminé par la génétique.  Au cours des prochaines années, on peut s’attendre à un important développement dans le domaine des études sur les variations du nombre de copies.

 

Illustration : Charles Babbitt (à gauche, incarné par Tom Cruise) et son frère autiste Raymond Babbitt (à droite, incarné par Dustin Hoffmann)

 

Les troubles du spectre autistique (TSA) englobent notamment l’autisme, le syndrome d’Asperger et le trouble envahissant du développement non spécifié. Ils constituent un groupe hétérogène d’affections, caractérisées par l’apparition de limitations qualitatives sur le plan de l’interaction sociale et de la communication. On observe également des schémas de comportement stéréotypés et des intérêts unilatéraux. Les troubles au niveau de ces trois domaines surviennent déjà dans la petite enfance, ce qui perturbe sérieusement le développement social et cognitif normal. Les patients souffrant d’un TSA ont souvent besoin d’un accompagnement intensif.

L’évolution clinique des affections peut être très variable d’un patient à l’autre. Par ailleurs, l’hétérogénéité des TSA s’observe au niveau de la prévalence variable de comorbidités, telles d’autres affections psychiatriques ou l’épilepsie.

En bref

Initialement, l’autisme était classé avec la schizophrénie d’apparition infantile. L’autisme n’a été dissocié de la schizophrénie qu’à partir de la parution du DSM-III.

Aperçu historique

Le concept actuel de l’autisme possède encore de nombreuses caractéristiques du syndrome décrit en 1943 par Leo Kanner (1). Ce dernier a observé, chez onze enfants âgés de deux à huit ans, un certain nombre de caractéristiques communes, les principales étant le retrait social, les comportements stéréotypés et l’écholalie. L’autisme, tel que Kanner l’avait défini, était initialement classé avec la schizophrénie d’apparition infantile. Il n’en a été dissocié qu’à partir de la parution du DSM-III.

À peu près à la même période que Kanner, Hans Asperger décrivit quatre enfants ayant une intelligence et une maîtrise de la langue normales. Ces enfants présentaient un comportement social étrange, inadapté ou naïf; ils avaient en outre des intérêts limités et une mauvaise coordination. Les travaux d’Asperger, rédigés en langue allemande, ne furent connus mondialement qu’en 1981 (2).

Depuis la parution du DSM-III, tant l’autisme que le syndrome d’Asperger sont classés dans les troubles envahissants du développement. Les principales caractéristiques de ces affections sont un trouble du développement des fonctions psychologiques basales en l’absence de symptômes psychotiques. Les actuels troubles du spectre autistique dérivent directement de ce concept.

 

En bref

Les autistes ont des problèmes au niveau de l’interaction sociale, en particulier de la réciprocité du contact. Ils présentent également des limitations sur le plan de la communication. Souvent, on observe des troubles du développement du langage, ainsi que des schémas de comportement stéréotypés et des intérêts unilatéraux. Ces patients ont souvent un besoin marqué de rituels établis et de routine.


Tableau clinique

Pour une bonne compréhension du diagnostic clinique d’autisme, nous décrirons les symptômes survenant dans chacun des trois domaines principaux.

Interaction sociale

Les limitations qualitatives de l’interaction sociale se rapportent plutôt à la réciprocité du contact (qualité) qu’à l’absence totale de contact. Il va de soi que ce domaine englobe un large éventail de symptômes, allant de la négation totale des autres à un contact inadapté avec ses semblables. Au cours des premières années de vie, on peut déjà observer un manque de contact oculaire. Souvent, l’autiste fait preuve d’une attention marquée pour les objets mais pas pour les personnes. Le contact oculaire peut également être intense mais se révéler inapproprié. Il peut y avoir des difficultés à évaluer les limites normales chez les étrangers.

Durant l’enfance, l’isolement social ou le manque d’amitiés normales pour l’âge sont de plus en plus frappants. Il peut exister des contacts avec d’autres enfants du même âge mais ceux-ci sont alors placés sous le signe d’intérêts limités, comme les dinosaures ou un jeu spécifique sur l’ordinateur. Souvent, les enfants atteints du trouble éprouvent des difficultés à avoir un plaisir ou une attention partagés avec les autres. Ils peinent également à comprendre le langage du corps et l’expression du visage.

Communication

Les limitations qualitatives de la communication se caractérisent également par une large gamme de symptômes. Souvent, on note un trouble du développement du langage, celui-ci pouvant même être totalement absent. Si le langage s’est développé, il y a souvent des problèmes d’interprétation des formes complexes de la langue, comme l’humour ou les proverbes (ceux-ci sont souvent compris littéralement).

Le langage auquel font appel les contacts sociaux est souvent perturbé. Les patients souffrant d’un TSA ont du mal à comprendre la signification des différences d’intonation et leur utilisation active. Ils parlent souvent de manière monotone. Certains patients ne réagissent pas à l’appel de leur nom. Un autre symptôme frappant est le recours au bras de quelqu’un pour effectuer une démarche: pour demander à boire, le patient prend par exemple quelqu’un par le bras et le pousse vers le frigo car c’est là que se trouvent les boissons. Les problèmes de communication peuvent se manifester par de l’écholalie (ce qui est par ailleurs normal jusqu’à l’âge de deux ans) et des néologismes. Le comportement d’imitation est souvent absent ou limité. Les petits patients souffrant d’un TSA ne sont souvent pas intéressés par les jeux sociaux comme le jeu de cache-cache.

Stéréotypes

Les schémas de comportement stéréotypés et les intérêts unilatéraux peuvent se manifester à des degrés divers. Souvent, on note un besoin marqué de rituels établis et de routine. Ainsi, certains enfants veulent systématiquement emprunter un chemin spécifique pour aller à l’école. De petites modifications dans les habitudes quotidiennes peuvent entraîner un dérèglement extrême se manifestant par des crises de colère ou un autre dérèglement émotionnel. Les parents rapportent souvent des comportements répétitifs tels que battre des bras, faire tourner des objets ou recommencer sans cesse le rangement des jouets. Parfois, on note une préoccupation vis-à-vis des stimuli sensitifs, qui peuvent générer une auto-stimulation constante, comme le fait d’allumer et éteindre les interrupteurs de manière répétitive.

 

En bref

On estime que la prévalence de l’autisme atteint 13 à 30 personnes pour 10 000. La prévalence de tous les troubles du spectre autistique regroupés atteindrait même 30 à 100 personnes pour 10 000. La plupart des patients sont du sexe masculin. Au niveau de l’évolution des troubles du spectre autistique, ce sont surtout le développement du langage et un QI non verbal plus élevé qui sont favorables sur le plan
pronostique.


Épidémiologie et facteurs pronostiques

Depuis la première étude conduite en 1966, la prévalence de l’autisme a augmenté d’au moins un facteur 8. Initialement, on avait rapporté une prévalence d’autisme de 4 pour 10 000. Actuellement, la prévalence est estimée de 13 à 30 pour 10 000. Pour l’ensemble des TSA, ce chiffre atteint même 30 à 100 pour 10 000 (3). L’augmentation de la prévalence résulterait d’une part d’un dépistage plus précis de la population, d’autre part de l’utilisation de critères d’inclusion plus larges pour poser le diagnostic. En théorie, une réelle augmentation des TSA dans la population serait également possible, en raison de facteurs environnementaux jusqu’à présent non identifiés.

Bien que l’on ait pensé aux vaccins RRO (rougeole, rubéole et oreillons), plusieurs études ont montré que ceci n’explique pas l’augmentation de la prévalence (4). Par ailleurs, il n’existe aucune preuve indiquant que le thimérosal, un conservateur utilisé dans les liquides vaccinaux et qui contient de l’éthylmercure, constitue un risque pour l’apparition d’autisme (5).

La plupart des patients autistes sont du sexe masculin, le rapport hommes/ femmes étant au moins de 4:1. Ce phénomène semble couplé aux troubles neuropsychiatriques du développement en général (6).

Bien que de très nombreux facteurs différents puissent influencer l’évolution des TSA, ce sont surtout le développement du langage et un QI non verbal plus élevé qui sont favorables sur le plan pronostique (7,8). Les patients ayant un QI non verbal élevé et un langage bien développé présentent également des limitations sévères leur vie durant.

 

En bref

D’un point de vue génétique, l’autisme est une affection complexe. La maladie apparaît à la suite de modifications au niveau de plusieurs gènes qui sont en interaction. Le risque d’être atteint de la maladie est dans une large mesure déterminé génétiquement (>90%). L’étude génétique de l’autisme englobe les études de couplage, les études des gènes candidats et les études cytogénétiques.


Génétique de l’autisme

La majorité des études génétiques se sont ciblées sur l’autisme. Les recherches génétiques concernant les autres TSA sont limitées. Pratiquement toutes les études génétiques sur l’autisme ont utilisé la classification du DSM-III et des versions plus récentes du DSM. Ceci a souvent été combiné à l’utilisation d’outils diagnostiques validés tels que l’ADI (Autism Diagnostic Interview-Revised) et l’ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule). De ce fait, la comparaison des données phénotypiques des différentes études est bien meilleure que pour d’autres tableaux cliniques psychiatriques. Cela permet également de combiner les données de différentes études génétiques.

D’un point de vue génétique, l’autisme est une affection complexe.

La maladie apparaît à la suite de modifications au niveau de plusieurs gènes qui sont en interaction. Comparativement à d’autres affections génétiques complexes, l’autisme frappe par l’importante contribution génétique au risque d’être atteint de la maladie (>90%). Ceci se reflète à nouveau par le risque accru que courent les proches au premier degré des patients autistes (2 à 8% pour les frères et les sœurs) et le risque très élevé des jumeaux monozygotes lorsqu’un des deux souffre d’autisme (60 à 90%) (9). Par ailleurs, cette importante contribution génétique n’exclut pas l’existence de facteurs environnementaux à risque. Ici, il faut surtout penser aux interactions gènes-environnement. En outre, les trois domaines sur lesquels le diagnostic est fondé semblent avoir leurs propres bases génétiques (10).

Dans le cadre de l’étude génétique de l’autisme, trois domaines de recherche sont à distinguer. Il s’agit des études de couplage, des études d’association (études des gènes candidats) et des études cytogénétiques. Nous les analyserons séparément.

 

En bref

Dans une étude de couplage, un marqueur spécifique est couplé à un tableau clinique. On examine si le génome humain comprend des régions qui peuvent être couplées à l’autisme. Les études ont dégagé un certain nombre de régions potentiellement intéressantes.

 

Étude de couplage

Le principe d’une étude de couplage repose sur l’association d’un marqueur spécifique (souvent un polymorphisme de nucléotide unique ou PNU) à un tableau clinique. Dans les études de couplage génétique, on évalue, au sein des familles, la transmission de variantes de marqueurs et l’apparition d’une maladie. Si l’on peut s’attendre à ce qu’une variante de marqueur soit liée à une maladie avec une fréquence plus élevée que sur la base du pur hasard, il y a très probablement des gènes de la maladie à proximité de ces gènes marqueurs. La puissance d’un effet de couplage est exprimée à l’aide du logarithme naturel du rapport de 2 vraisemblances (LOD-score). On parle de couplage suggestif pour un LOD-score >2,2 et d’un couplage significatif pour un LOD-score >3,0. Pour un LOD-score de 3,0, le risque qu’un marqueur ne soit pas couplé à un gène lié à l’autisme n’est que de 1 sur 1 000.

À l’aide des genomewide linkage screens, on a examiné s’il existe, sur le génome humain, des régions qui peuvent être couplées à l’autisme et qui contiennent donc vraisemblablement un ou plusieurs gènes à risque pour l’autisme. Étant donné l’importante contribution héréditaire à la maladie, les généticiens faisaient initialement preuve d’optimisme, pensant que les gènes à risque pour l’autisme seraient rapidement connus. Ceci était partiellement lié aux succès obtenus avec les études de couplage dans d’autres tableaux cliniques. Malheureusement, leur optimisme n’était pas tout à fait justifié.

La plus grande étude de couplage jamais conduite jusqu’à présent est née du rassemblement des données de tous les grands consortiums. Ceci a permis d’analyser quelque 1 168 familles comportant au moins deux patients autistes (11). Dans cette étude, on a trouvé un signal de couplage qui se situait juste au dessus du LOD-score de 2,2 sur le bras court du chromosome 11 (11p12-13) (couplage suggestif). Cela signifie qu’il y a peut-être un couplage de gènes avec l’autisme dans cette région. Toutefois, on n’a pas trouvé d’effet significatif incontestable. En outre, cette région contient encore plus de 150 gènes.

Plusieurs études antérieures ont dégagé un certain nombre de régions contenant potentiellement des gènes impliqués dans l’autisme. On trouve des régions avec un LOD-score >3,0 sur le chromosome 1 (1q42), le chromosome 2 (2q31), le chromosome 3 (3q26), le chromosome 7 (7q22 et 7q36) et le chromosome 17 (17q11). Le locus de susceptibilité (autism susceptibility locus 1 ou AUTS1) sur le bras long du chromosome 7 (7q22) a été le plus répliqué. Dans une autre étude de couplage, cette région potentiellement intéressante s’est également révélée non significative (12).

Les études de couplage ont dégagé un certain nombre de régions potentiellement intéressantes mais on remarque simultanément que les effets ne sont pas nombreux et que la réplication est souvent problématique.

 

En bref

Dans les études des gènes candidats, on examine l’association entre le polymorphisme d’un gène spécifique et une maladie. Les gènes du système GABA seraient impliqués dans l’autisme.


Études des gènes candidats

Les études des gènes candidats examinent l’association entre le polymorphisme d’un gène spécifique et une maladie. Pour ce type d’études d’association, les gènes sont sélectionnés par exemple parce qu’un gène est lié à un signal de couplage significatif ou parce qu’on suppose qu’un gène spécifique est lié à une maladie (par exemple les récepteurs sérotoninergiques dans la dépression).

On a pratiqué un grand nombre d’études d’association: plus de 70 gènes différents sont étudiés. Toutefois, on n’a trouvé que peu de preuves incontestables concernant l’implication d’un gène spécifique dans l’autisme. De nombreuses études ont été publiées mais il en reste très peu lorsqu’on ne considère que les études pour lesquelles la réplication s’est produite dans un échantillon individuel. Il s’agit entre autres des gènes FOXP2, RELN et des gènes du système GABA (acide gamma-aminobutyrique). S’il l’on prend comme ligne directrice la réplication constante dans plus de deux populations indépendantes, seuls les gènes du système GABA subsistent. Le système GABA est impliqué dans les processus d’inhibition dans le cerveau. Les principaux gènes de ce système se trouvent sur le chromosome 15 (15q11-14).

 

En bref

Les techniques cytogénétiques permettent de trouver au moins 10% d’anomalies cytogénétiques en cas d’autisme. Sur le génome, il existe des loci spécifiques où se concentrent les anomalies cytogénétiques associées à l’autisme. À l’avenir, l’étude des variations du nombre de copies pourrait être importante pour le diagnostic clinique. On peut également espérer des résultats intéressants de la bio-informatique, de la régulation de l’expression des gènes et de la protéonomique.



Cytogénétique

La survenue simultanée d’anomalies cytogénétiques en cas d’autisme permet de se faire une idée des gènes potentiellement impliqués dans le tableau clinique. Ces expériences de la nature peuvent être des modifications dosimétriques, comme des délétions et des duplications, ou encore des réarrangements.
Initialement, on estimait qu’environ 5% des patients autistes avaient une anomalie cytogénétique. Toutefois, ce chiffre se rapportait aux anomalies identifiées grâce au caryotype (13). L’hybridation par fluorescence in situ (FISH) et la technologie des puces à ADN permettent à présent de démontrer des anomalies infra-microscopiques. À l’aide de ces techniques, on trouve au moins 10% d’anomalies cytogénétiques en cas d’autisme (11,14).

Un exemple de la technologie des puces à ADN est l’hybridation génomique comparative qui permet de dresser la carte des variations du nombre de copies. Une variation du nombre de copies est une modification de dose d’au moins 1 000 paires de kilobases, qui peut suggérer une microdélétion ou une microduplication.

On peut également observer des variations du nombre de copies chez des volontaires en bonne santé. Le couplage à un tableau clinique n’est faisable que lorsqu’on dispose d’un groupe de référence de volontaires non atteints.

Récemment, on a décrit les différentes publications relatives aux patients présentant des anomalies cytogénétiques et souffrant d’autisme (12). Cette étude de la littérature révèle que les anomalies cytogénétiques peuvent survenir en de nombreux endroits sur le génome humain. Simultanément, il
s’avère qu’il existe, sur le génome, des loci spécifiques où se concentrent les anomalies cytogénétiques associées à l’autisme (figure 1).

 

 Figure 1 
Aperçu des régions cytogénétiques décrites chez des patients souffrant de TSA. À gauche de chaque chromosome, les régions de linkage sont indiquées par des marqueurs bleus (LOD-score >2,0), et les endroits où il existe des études significatives des gènes candidats (p <0,05) sont indiqués à l’aide de marqueurs rouges. À droite de chaque chromosome, un marqueur coloré indique où l’on a trouvé une anomalie cytogénétique. Les marqueurs de la même couleur indiquent ici la même région dans des publications indépendantes. Un marqueur plus épais indique une anomalie cytogénétique trouvée chez plusieurs sujets dans une seule étude.

Ces régions sont situées sur le chromosome 2 (2q37), le chromosome 5 (5p15), le chromosome 15 (15q11-14), le chromosome 18 (18q21-23), le chromosome 22 (22q11 et 22q13) et le chromosome X (Xp22). Ce sont surtout les régions situées sur les chromosomes 15 et 22 qui se sont avérées être très fortement représentées. La région située sur le chromosome 15 est intéressante car c’est ici que se situent les gènes du GABA à propos desquels existent les études des gènes candidats les mieux répliqués. Ici, il s’agit presque toujours de duplications au niveau de la région 15q11-14, bien que des délétions au niveau de cette région soient également associées à l’autisme.

Par ailleurs, au début de l’année passée, on a publié deux études dans lesquelles les variations du nombre de copies en cas d’autisme ont été analysées. Les deux études ont révélé qu’au moins 10% des patients autistes ont des variations du nombre de copies que l’on ne retrouve pas chez les membres non atteints de la famille (11,14). La signification précise des variations du nombre de copies en cas d’autisme n’est pas encore tout à fait claire. Dès que l’on aura dressé la carte d’un nombre raisonnable de volontaires témoins, l’importance pour le diagnostic clinique augmentera. Si l’on trouve une variation du nombre de copies au niveau de la région 15q11-14 chez un tout-petit que l’on suspecte d’autisme, il faut fortement tenir compte du fait que le diagnostic clinique d’autisme sera peut-être confirmé.

Les variations du nombre de copies permettront également de se faire une idée de l’implication de gènes spécifiques dans l’autisme. En effet, de petites variations du nombre de copies ne contiennent parfois que quelques gènes.

Autres développements

La bio-informatique permettra peut-être de relier différents gènes à risque lorsqu’on aura démontré que ceux-ci opèrent au niveau des mêmes voies biochimiques.

D’autres développements intéressants sont attendus dans le domaine de la régulation de l’expression des gènes et de la protéonomique. La compréhension d’une affection cliniquement et génétiquement hétérogène telle que l’autisme se fera vraisemblablement par étapes; elle sera étroitement associée au développement des connaissances en génétique moléculaire, à propos de la régulation du développement cérébral normal.

Références

1.Kanner L. The conception of wholes and parts in early infantile autism. Am J Psychiatry1951 Jul;108(1):23-6.
2. Wing L. Asperger’s Syndrome: a Clinical Account, Psychol Med. 1981 Feb;11(1):115-29.
3. Chakrabarti S, et al. Pervasive developmental disorders in preschool children: confirmation of high prevalence. Am J Psychiatry. 2005 Jun;162(6):1133-41.
4. Fombonne E, et al. Pervasive developmental disorders in Montreal, Quebec, Canada: prevalence and links with immunizations.  Pediatrics. 2006 Jul;118(1):e139-50.
5.Singh VK. Thimerosal is unrelated to autoimmune autism.Pediatr Allergy Immunol. 2007 Feb;18(1):89.
6. Rutter M, et al. Using sex differences in psychopathology to study causal mechanisms: unifying issues and research strategies. J Child Psychol Psychiatry. 2003 Nov;44(8):1092-115.
7. Szatmari P, et al. Two-year outcome of preschool children with autism or Asperger’s syndrome. Am J Psychiatry. 2000 Dec;157(12):1980-7.
8. Lockyer L, et al. A five- to fifteen-year follow-up study of infantile psychosis. Br J Psychiatry. 1969 Aug;115(525):865-82.
9. Szatmari P, et al. Genetics of autism: overview and new directions. J Autism Dev Disord. 1998 Oct;28(5):351-68. Review.
10. Ronald A, et al. Genetic heterogeneity between the three components of the autism spectrum: a twin study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006 Jun;45(6):691-9.
11. Autism Genome Project Consortium. Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements.  Nat Genet. 2007 Mar;39(3):319-28.
12.Vorstman JA, et al. Identification of novel autism candidate regions through analysis of reported cytogenetic abnormalities associated with autism.  Mol Psychiatry. 2006 Jan;11(1):1, 18-28.
13. Gillberg C. Chromosomal disorders and autism. J Autism Dev Disord. 1998 Oct;28(5):415-25. Review.
14. Sebat J, et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science. 2007 Apr 20;316(5823):445-9.

Copyright © Medisurf, Patient Care, Février 2008

Réagir

Vos réactions (1)

  • Distinguer des situations cliniques différentes

    Le 03 mars 2009

    Kanner avait d'emblée présupposé que l'autisme pouvait avoir des bases neurobiologiques.
    Si j'en juge par votre article : au vu des données actuelles de la science, dans 90% des cas d'autisme aucune origine génétique n'est mise en évidence. Dans 10% des cas par contre ceci est avéré, ces autismes là sont ils les mêmes que les 90% autres, ne seraient-ils pas ceux qui sont associés à un retard mental ?
    Le raisonnement scientifique accompli par Leo Kanner pour extraire l'autisme des déficiences mentales, ne devrait il pas être effectué pour distinguer des situations cliniques fort différentes : avec ou sans troubles neurologiques associés notamment ?
    Au lieu de celà on assiste à un amalgame qui n'a rien de scientifique qui consiste à dire : "il est prouvé que l'autisme a une origine génétique".
    A suivre.

    Nathalie Bousquet-Jacq

Réagir à cet article