Les anticorps monoclonaux à l’assaut de la sclérose en plaques

L’interféron et la copaxone sont actuellement les traitements de référence de la sclérose en plaques (SEP) : ils permettent de diminuer de 33 % le risque de poussée. Cependant, le natalizumab est deux fois plus efficace mais des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive ont été rapportés au cours de ce traitement. Les anticorps monoclonaux n’en restent pas moins des molécules prometteuses car ils permettent en théorie d’avoir une action très précise sur un des maillons de la cascade immunologique. Ainsi, le rituximab anticorps anti CD20 a été testé avec succès dans une étude préliminaire. Dans un autre essai, rapporté dans  le New England Journal of Medicine, c’est l’alemtuzumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur CD52 des lymphocytes CD4, CD8, les natural killers et des monocytes, qui a été évalué avec des résultats intéressants.
Trois cent trente-quatre patients ayant une SEP de découverte récente (moins de 3 ans) ont été inclus dans cette étude randomisée de phase II versus interféron sur une durée de 36 mois. Les malades étaient vierges de traitement de fond et souffraient d’une SEP rémittente (Expanded Disability Status Scale EDSS < 3) : ils ont été traités soit par IFN β1a soit par des perfusions d'alemtuzumab (12 ou 24 mg/j).

L'essai a été interrompu à la suite de l'apparition chez 3 patients d’un purpura thrombopénique  avec un décès. L'alemtuzumab a réduit significativement la progression du handicap par comparaison à l'IFN (9 % versus 26,2 %, HR = 0,29 ; p < 0,001) et le nombre de  poussées par an (0,10 versus 0,36 ; HR = 0,26 ; p < 0,001). Le score moyen de handicap, estimé sur une échelle en 10 points, s'est amélioré  de 0,39 points dans le groupe alemtuzumab alors qu’il s’est aggravé de 0,38 point dans le groupe IFN β1a (p < 0,001). La charge lésionnelle, évaluée sur les séquences T2 IRM  a diminué  sous alemtuzumab par comparaison à celle des patients sous IFN (p = 0,005). Du mois 12 au mois 36, le volume cérébral sur les séquences en T1 a augmenté dans le groupe alemtuzumab et a diminué dans le groupe IFN β1a  (p = 0,02).

Dans le groupe traité par alemtuzumab, les manifestations auto-immunes ont été plus fréquentes que sous IFN β1a. Le risque de pathologies thyroïdiennes (26 % versus 3 %) était attendu. Par contre, l’apparition de  purpura thrombopénique (3 % versus 1 %) pose problème. Par ailleurs cette molécule entraîne une déplétion durable des lymphocytes T qui peut expliquer l’augmentation du risque d’infections (66 % versus 47 %). Par contre, la diminution des lymphocytes B est transitoire. Il faudra des études complémentaires pour savoir si le déséquilibre entre les deux populations lymphocytaires permet d’expliquer l’apparition de ces complications.

En conclusion, cette étude montre une supériorité de l'alemtuzumab sur l'IFN β1a  dans les SEP rémittentes. L’augmentation du risque de pathologies auto-immunes comme le purpura thrombopénique est une limitation importante à son utilisation. Les complications observées avec les anticorps monoclonaux imposent rapidement la réalisation d’études immunologiques  complémentaires avant d’appliquer ces thérapeutiques agressives dans la SEP.

Dr Christian Geny

Références
The CAMMS223 Trial Investigators. : Alemtuzumab vs. Interferon Beta-1a in Early Multiple Sclerosis . N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1786-801)
Hauser S L. : Multiple Lessons for Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2008;359: 1838-1841

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