Prévention des infections par GM-CSF chez les grands prématurés : un espoir déçu

Les espoirs fondés sur les facteurs de croissance des polynucléaires neutrophiles (PN) pour renforcer les défenses antibactériennes des prématurés ne se concrétisent pas. Donné à titre prophylactique à des prématurés très vulnérables, l’un d’eux, le GM-CSF*, augmente bien le nombre des PN circulants mais il ne diminue pas celui des infections néonatales comme l’illustre une étude présentée dans le Lancet (1).

PROGRAMS est un essai préventif contrôlé et randomisé « GM-CSF versus pas de traitement ». De 2000 à 2006, il a enrôlé et suivi jusqu’à 28 jours de vie, 280 nouveau-nés à risque élevé de neutropénie (<1 000 PN/mm³) et d’infection (sepsis) parce qu’ils étaient nés à moins de 7 mois, avec un poids insuffisant (<10ème percentile).

La moitié des sujets (n=139) a reçu 5 jours de suite une injection sous-cutanée de GM-CSF, à raison de 10 µg/kg/jour, la première injection étant faite avant H72.
Avant le traitement, ils étaient comparables aux témoins, avec notamment la même proportion de neutropénies (21 %). Sous l’effet du GM-CSF, le nombre moyen de leurs PN est passé en onze jours d’environ 3 000/mm³ à plus de 10 000/mm³.

L’ascension du nombre moyen des PN a été bien plus rapide avec le facteur de croissance que sans lui (différence des pentes des deux courbes=340 PN/mm³/jour ; p=0,02).
Malgré cela, les sujets traités n’ont pas eu un meilleur pronostic à court terme que les témoins. Au contraire, leur taux de survie sans sepsis à 14 jours -le critère de jugement principal- tend à être inférieur (66,9 % versus 74,5 % ; différence non significative).
Il en va de même quand la comparaison est restreinte aux sujets initialement neutropéniques.

Une méta-analyse de PROGRAMS et de tous les essais randomisés testant le GM-CSF à titre préventif ne montre pas d’amélioration de la survie à 28 jours chez les prématurés traités.

Le GM-CSF serait-il plus utile en traitement d’appoint des infections déclarées ? Les 22 cas de sepsis avec neutropénie concomitante en début d’essai en font douter : ceux qui étaient traités par GM-CSF n’ont pas mieux évolué que les autres !

Ainsi, pas plus que les immunoglobulines IV avant eux, les facteurs de croissance des PN, en incluant le G-CSF, n’évitent des infections généralisées aux grands prématurés (2).
On peut attribuer cet échec à l’immaturité des phagocytes déversés dans le sang circulant ou encore à l’immaturité globale du système immunitaire du prématuré dont la phagocytose n’est qu’une composante. Il serait intéressant de tester l’effet combiné des immunoglobulines et de l’un des facteurs de croissance des PN.
En tout cas, les résultats de PROGRAMS n’autorisent plus l’emploi de ces facteurs en dehors d’un essai thérapeutique.

* Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor

Dr Jean-Marc Retbi

Références
1) Carr R et coll. : Granulocyte-macrophage colony stimulating factor administered as prophylaxis for reduction of sepsis in extremely preterm, small gestational age neonates (the PROGRAMS trial) : a single-blind, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2009 ; 373 : 226-233
2) Shann F. : Sepsis in babies : should we stimulate the phagocytes ? Lancet 2009 ; 373 : 188-190

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