La thérapie génique tient (enfin) ses promesses

Au début des années 80, les progrès du génie génétique avaient laissé penser que la thérapie génique était à portée de mains pour de nombreuses affections. En théorie, puisqu’il était possible de réaliser la synthèse d’un gène au laboratoire et de l’introduire dans une cellule grâce à un virus porteur, il devait être envisageable de traiter rapidement des maladies monogéniques. Les premières candidates semblaient être des affections hématologiques comme la drépanocytose ou la bêta-thalassémie. 
Des difficultés techniques orientèrent alors les chercheurs vers des maladies beaucoup plus rares, les déficits immunitaires combinés sévères (DICS).

Au milieu des années 90 des succès partiels ont été enregistrés par des équipes américaines et italiennes dans quelques cas de DICS liés à un déficit en adénosine désaminase (ADA). Mais la reconstitution immunitaire chez ces enfants était incomplète et un traitement par ADA recombinante devait être poursuivi chez ces jeunes patients.  

A la fin des années 90, des améliorations techniques ont alors permis à une équipe française de l’hôpital Necker et à une équipe italienne de traiter respectivement 5 enfants atteints de DICS lié à l’X et 2 cas de DICS liés à un déficit en ADA de transmission récessive autosomique. Dans le cas du DICS lié à l’X, si la restauration immunitaire a été très satisfaisante, on se souvient qu’un syndrome lymphoprolifératif à cellules T s’est développé dans les 2 à 5 ans suivant la thérapie chez 5 des 20 enfants traités par l’équipe française.

Un succès immunitaire complet dans 8 cas sur 10

Aujourd’hui l’équipe internationale dirigée par le milanais Alessandro Aiuti présente les résultats à long terme obtenus sur 10 premiers patients souffrant de DICS lié à un déficit en ADA. Etaient éligibles à ce traitement expérimental, des patients n’ayant pas dans leur fratrie de donneur HLA-identique en bonne santé et pour qui un éventuel traitement préalable par ADA recombinante s’était révélé insuffisamment efficace. L’âge médian des enfants lors de la thérapie était de 1,7 ans.
De façon très schématique la thérapie génique a été pratiquée par une transduction in vitro du gène de l’ADA dans des cellules CD34+ de la moelle osseuse des malades grâce à un vecteur rétroviral obtenu à partir du virus leucémogène murin Moloney. Le traitement génique a été précédé par un conditionnement non myéloablatif par du busulfan ; 8200 000 cellules CD34+ transductées ont été en moyenne réinjectées par kilogramme.

Après un suivi médian de 4 ans, les 10 jeunes patients sont vivants. Le gène introduit a été retrouvé de façon durable dans les cellules de la moelle et du sang périphérique. L’activité ADA dans le sang à un an s’est révélée proche de la normale alors qu’elle était quasi nulle avant la thérapie. Dans 8 cas sur 10, une restauration immunitaire complète a été obtenue et ces patients n’ont plus nécessité d’injection d’ADA recombinante. De plus les signes en rapport avec les niveaux toxiques atteints au cours de la maladie par les produits du métabolisme des purines se sont amendés. Tous ces enfants mènent une vie normale avec une intégration scolaire sans particularité pour ceux qui ont déjà atteint l’âge de 6 ans.

Aucun effet secondaire en rapport avec la transduction n’a été observé. En particulier aucune transformation leucémique ni prolifération cellulaire clonale n’ont été diagnostiquées. Les effets secondaires constatés ont été des neutropénies prolongées (n=2), des infections sur cathéter (n=2) et des observations isolées d’hypertension, de réactivation d’une infection à virus Epstein-Barr et d’hépatite autoimmune. 

Chez les sujets atteints de DICS lié à un déficit en ADA, le traitement au long cours reposait jusqu’ici sur la greffe de moelle. Dans 80 % des cas environ on ne dispose pas d’un donneur HLA identique dans la fratrie et le taux de succès de la greffe n’est alors que de 50 à 85 %. Pour ces 8 patients sur 10, selon Aiuti comme pour l’éditorialiste du New England Journal of Medicine (2), ce type de thérapie génique préparée par un conditionnement non myéloablatif peut donc être considéré dès maintenant comme une option à proposer aux familles. Elle a d’ailleurs reçu le statut de médicaments orphelin de la part des autorités sanitaires européennes.

Ce premier véritable succès de la thérapie génique ouvre la voie à de nouveaux essais cliniques qui pourraient concerner dans les années à venir certaines hémoglobinopathies, l’hémophilie, des rétinopathies congénitales, des dystrophies musculaires et des affections neuro-dégénératives.

Dr Anastasia Roublev

Références
1) Aiuti A et coll. : Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 2009; 360: 447-58.
2) Kohn D et coll.: Gene therapy fulfilling its promise. N Engl J Med 2009; 360: 518-521.

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