Mutations de SYNGAP1 dans le retard mental non syndromique

Les retards mentaux (RM) non syndromiques livrent lentement leurs secrets génétiques. Aux mutations liées à l’X et aux mutations autosomiques récessives déjà identifiées, il faut désormais rajouter une mutation autosomique dominante du gène SYNGAP1*, un gène situé sur le chromosome 6.

SYNGAP1 était un bon gène candidat pour les RM non syndromiques. Il ne s’exprime que dans le cerveau, où il joue un rôle important dans ce qu’on appelle la plasticité synaptique.

La protéine qu’il code fait partie d’un complexe de molécules de signalisation situé sur le versant dendritique de la synapse, juste en dessous du récepteur NMDA du glutamate (inclus dans la membrane des épines dendritiques). Normalement, elle facilite la plasticité synaptique en bloquant indirectement l’insertion du récepteur AMPA du glutamate dans la membrane dendritique. Chez la souris, la suppression du gène est létale et celle d’un seul allèle perturbe la plasticité cérébrale et les apprentissages.

C’est sur ces bases que des chercheurs canadiens et français ont recherché et découvert des mutations ponctuelles tronquantes du gène SYNGAP1 chez trois enfants non apparentés, au sein d’un groupe de 94 RM non syndromiques.

Chez les propositus, le RM était modéré à sévère (QI <70), avec d’importants troubles du langage. Il était isolé : il n’y avait pas de dysmorphie faciale ni de malformations associées ; l’imagerie cérébrale était normale et la recherche d’anomalies chromosomiques ou géniques connues négative. Le périmètre crânien était correct à la naissance.

Deux des enfants présentaient une épilepsie généralisée bien contrôlée par le traitement.

Le séquençage du gène SYNGAP1, après amplification, a mis en évidence une mutation non-sens, différente chez les trois propositus (K138X, R579X et L813RfsX22). La mutation était à l’état hétérozygote et elle était apparue de novo (elle n’était pas retrouvée chez les parents).

Le caractère délétère des mutations est attesté par la troncature de la protéine codée par le gène, par les effets observés chez la souris et par leur absence chez des autistes, des schizophrènes et des sujets-témoins.

La découverte des mutations de SYNGAP1 semble inaugurale dans les RM non syndromiques. Elle laisse présager la découverte de mutations d’autres gènes codant pour des protéines qui interviennent dans la synaptogénèse et la plasticité synaptique, des phénomènes qui jouent un rôle crucial dans les processus d’apprentissage et de mémorisation.

*Synaptic Ras GTPase-activating protein

Dr Jean-Marc Retbi

Référence
Hamdan FF et coll. : Mutations in SYNGAP1 in autosomal nonsyndromic mental retardation. N Eng J Med 2009 ; 360 : 599-605

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