L’infliximab prévient la récidive de maladie de Crohn après résection iléale

Près de 75 % des patients ayant une maladie de Crohn sont un jour opérés pour une complication à type de sténose ou fistule. Le problème est que la récidive postopératoire est fréquente. Un an après la chirurgie, 70 à 90 % d’entre eux ont une récidive endoscopique de leur maladie (1) et, sur le plan clinique, celle-ci survient chez un tiers des patients dans les 3 ans et chez 60 % dans les 10 ans. Soixante-dix pour cent des malades nécessiteront une nouvelle chirurgie dans les 20 ans. De plus, il a été montré que la récidive endoscopique était corrélée à la récidive clinique, à la survenue de complications de la MC et au risque d’être réopéré. C’est pourquoi la mise au point d’une stratégie préventive revêt une si grande importance. 

La prévention de la rechute postopératoire de maladie de Crohn (MC) a déjà fait l’objet de nombreuses études (2,3). Des résultats intéressants ont été rapportés avec le métronidazole et l’azathioprine (4). Des essais ouverts ont montré que l’infliximab diminuait les récidives endoscopiques et cliniques postopératoires (5). Regueiro et coll. (6) rapporte, dans un récent numéro de Gastroenterology, le premier essai randomisé évaluant l’infliximab en prévention de la rechute postopératoire des MC.

Patients et méthodes

Critères d’inclusion et d’exclusion

Il s’agissait d’une étude randomisée, contre placebo, en double aveugle. Entre 2005 et 2007, 24 patients du Centre Hospitalo- Universitaire de Pittsburgh, qui ont eu une résection iléale ou iléocolique pour MC ont été inclus. Les critères d’exclusion étaient une MC évoluant depuis plus de 10 ans avec une résection courte (< 10 cm), la persistance d’une maladie active non réséquée et un antécédent d’effets secondaires sévères sous infliximab. Les patients étaient randomisés dans les 4 semaines postopératoires pour recevoir une perfusion à S0, S2, S6 puis toutes les 8 semaines pendant 54 semaines, soit d’infliximab à la dose de 5 mg/kg, soit de placebo. Les corticoïdes et les antibiotiques devaient être arrêtés au maximum dans les 12 semaines suivant la chirurgie. La prise d’immunosuppresseurs (azathioprine ou 6 mercaptopurine) ou de mésalamine était autorisée, à condition que les doses utilisées, au moins dans les 12 semaines précédant la chirurgie et pendant toute la durée de l’étude, restent stables.

Figure 1.
Ulcération aphtoïde au cours de la maladie de Crohn.
 

Critères d’évaluation

 

Figure 2.
Ulcérations iléales au cours
de la maladie de Crohn.
 

Le critère principal d’évaluation était la récidive endoscopique à 1 an. Une iléocoloscopie était réalisée dans les 2 à 4 semaines suivant les 54 semaines de traitement. Le score endoscopique utilisé était celui proposé par Rutgeerts et coll. (2) : i0 : pas de lésion, i1 : ≤ 5 ulcérations aphtoïdes, i2 : > 5 ulcérations aphtoïdes, i3 : iléite aphteuse diffuse, i4 : iléite diffuse avec de larges ulcères (figures 1 et 2). La récidive endoscopique était définie par un score i2, i3 ou i4, la rémission endoscopique par un score i0 ou i1. Toutes les endoscopies étaient enregistrées et relues en aveugle par un expert, puis une seconde fois par l’investigateur principal.  Les critères secondaires d’évaluation étaient la récidive clinique (définie par un score CDAI > 200), le score d’activité histologique (établie par D’Haens et coll. (7) à partir des biopsies iléales), la C-reactive protein (CRP) et la vitesse de sédimentation.

Analyse statistique

Le calcul du nombre de patients à inclure reposait, d’une part sur le fait qu’environ 80 % des malades non traités présentent une récidive endoscopique à 1 an, et d’autre part sur l’hypothèse que sous infliximab, moins de 20 % d’entre eux présenteraient une récidive. L’inclusion de 24 patients était nécessaire.

Résultats

Caractéristiques des patients

Vingt-quatre patients ont été inclus : 11 dans le groupe infliximab et 13 dans le groupe placebo. Leurs caractéristiques étaient similaires dans les 2 groupes, sauf pour la proportion de malades fumeurs, et la CRP plus élevée dans le groupe infliximab (tableau).

Récidive endoscopique

Une récidive endoscopique a été observée chez 9,1 % des patients du groupe infliximab et chez 84,6 % de ceux du groupe placebo (p = 0,0006) (figure 3). Chez les malades ayant une récidive endoscopique, les lésions étaient moins sévères (i3 ou i4) dans le groupe infliximab que dans le groupe placebo (figure 4).

Autres critères d’évaluation

Une récidive clinique (définie par un score CDAI > 200) était observée chez 0 patient du groupe infliximab et chez 38,5 % des patients du groupe placebo (p = 0,046). Une rémission clinique (définie par un score CDAI < 150) était notée chez respectivement 80 % et 54 % des patients des groupes infliximab et placebo (NS). Le score moyen d’activité histologique (incluant notamment l’infiltration par les polynucléaires neutrophiles) était de 1,9 et 5,9 respectivement dans les groupes infliximab et placebo (p = 0,01). En fin d’étude, la CRP était significativement inférieure dans le groupe infliximab comparativement au groupe placebo (-1,8 vs -0,04 ; p = 0,01).

Tolérance des traitements

La survenue d’effets secondaires a été aussi fréquente dans les 2 groupes. Deux patients du groupe infliximab et 1 du groupe placebo ont dû arrêter le traitement en raison d’un effet secondaire.

 

  Figure 3.
Proportion de malades en rémission et en récidive endoscopique
à 1 an sous infliximab ou sous placebo.

Commentaires

Cette étude est la première à démontrer que l’infliximab diminue significativement le risque de récidive endoscopique, clinique et histologique chez des patients ayant une MC après une résection iléocolique (6). Le taux de récidives endoscopiques observé était particulièrement bas dans le groupe infliximab (9,1 %), bien inférieur aux 40-60 % rapportés dans la littérature avec d’autres médications (antibiotique, mésalamine ou immunosuppresseur). Le taux de récidives observé dans le groupe placebo était, quant à lui, comparable à ceux rapportés dans la littérature en l’absence de traitement. Il est à noter que 11 des 13 patients du groupe placebo ont reçu de façon concomitante de la mésalamine ou des immunosuppresseurs, ce qui n’a pas empêché le recours à la chirurgie.

 

Chez ces patients, il est vraisemblable que la poursuite de ces traitements en postopératoire n’est pas utile. Le choix de la récidive endoscopique comme critère principal de jugement vient du résultat d’études antérieures, ayant montré que la récidive endoscopique est prédictive de la récidive clinique et du risque ultérieur de réintervention. Par ailleurs, le score CDAI s’est révélé imparfait pour apprécier la récidive clinique, particulièrement en situation postopératoire. Plusieurs facteurs de risque de récidive postopératoire de MC ont été identifiés (3), le tabac étant le plus net.

Ainsi, le risque de réintervention chirurgicale chez les fumeurs et les non-fumeurs est respectivement de 36 % vs 20 % à 5 ans, et de 70 % vs 41 % à 10 ans (8). Dans ce travail, le bénéfice de l’infliximab était mis en évidence alors qu’il y avait davantage de fumeurs dans ce groupe. L’unique patient qui a présenté une récidive endoscopique dans le groupe infliximab était fumeur. Les autres facteurs de risque de récidive postopératoire, comme le phénotype de la MC (formes fistulisantes), l’âge jeune, la durée courte d’évolution de la maladie, le nombre de résections antérieures, étaient similaires entre les 2 groupes.

Plusieurs études ont évalué d’autres médications pour prévenir la récidive postopératoire de MC. Ainsi, 3 essais contrôlés contre placebo ont étudiés la sulfasalazine : un seul d’entre eux a montré une diminution du risque de chirurgie à 1 an. La mésalamine a aussi fait l’objet de nombreuses études non contrôlées et de 4 études randomisées contre placebo : une d’entre elles a montré une diminution significative de la récidive clinique à 72 mois. Sur les 3 études évaluant les immunosuppresseurs (azathioprine ou 6 mercaptopurine), 2 ont montré un bénéfice sur la récidive endoscopique.

 

Figure 4.
Score endoscopique à 1 an sous infliximab ou sous placebo,
selon le score endoscopique de Rutgeerts et coll.(2)
 

Enfin, les 2 études ayant analysé l’effet du métronidazole ont montré une réduction des récidives cliniques et endoscopiques dans le groupe traité. Cependant, ce bénéfice s’atténuait avec le temps et les problèmes de tolérance au long cours du métronidazole en limitaient son utilisation à long terme. Aucun essai contrôlé n’avait jusqu’à présent étudié l’infliximab dans cette indication. Un essai ouvert par Sorrentino et coll. (8) avait rapporté l’absence de récidive endoscopique chez 7 patients traités par infliximab et méthotrexate, alors que 75 % de ceux sous mésalamine récidivaient. Les limites de l’étude de Regueiro et coll. (6) sont le faible nombre de patients inclus (même si la puissance de l’étude était respectée), le déséquilibre dans la proportion de patients fumeurs entre les 2 groupes (même s’il était en défaveur du groupe infliximab), un suivi de 1 an seulement et l’inclusion de patients prenant d’autres médications ou ayant déjà reçu de l’infliximab.

Les auteurs expliquent leur choix d’inclure des patients même s’ils avaient été prétraités, et notamment par infliximab, dans le désir de se rapprocher de la pratique quotidienne. En conclusion, cette étude ouvre la voie à une nouvelle stratégie de prise en charge des patients ayant une MC après une chirurgie iléocolique. L’infliximab permet de réduire les récidives endoscopiques, cliniques et histologiques à 1 an. Ces résultats méritent confirmation. La durée de ce traitement préventif et la surveillance endoscopique optimale restent à définir.

1. Olaison G, Smedh K, Sjodahl R. Natural course of Crohn’s disease after ileocolic resection: endoscopically visualized ileal ulcers preceding symptoms. Gut 1992 ; 33 : 331-5.
2. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1990 ; 99 : 956-83.
3. Pascua M, Su C, Lewis JD et al. Meta-analysis: factors predicting post-operative recurrence with placebo therapy in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2008 ; 28 : 545-56.
4. D’Haens G, Norma1n M, Van Assche G et al. Severe post-operative recurrence of Crohn’s disease is significantly reduced with combination therapy metronidazole and azathioprine: a doubleblind controlled randomized trial. Gastroenterology 2007 ; 132 : A289.
5. Sorrentino D, Terrosu G, Avellini C et al. Infliximab with low-dose methotrexate for prevention of postsurgical recurrence of ileocolonic Crohn disease. Arch Intern Med 2007 ; 167 : 1804-7.
6. Regueiro M, Schraut W, Baidoo L et al. Infliximab prevents Crohn’s disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009 ; 136 : 441-50.
7. D’Haens G, Geboes K, Peeters M et al. Early lesions of recurrent Crohn’s disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998 ; 114 : 262-7.
8. Cosnes J, Carbonnel F, Beaugerie L et al. Effects of cigarette smoking on the longterm course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1996 ; 110 : 424-31.

Dr F.Maire

Copyright © Len medical, Gastro enterologie pratique, mars 2009

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