Inhibition de l’expression de CD20 et résistance au rituximab dans les lymphomes B de l’adulte

Le rituximab, anticorps monoclonal chimérique fameux dirigé contre l’antigène B CD20 est le plus souvent associé à la polychimiothérapie dans les lymphomes B, étant donné la supériorité d’un tel traitement combiné par rapport à la polychimiothérapie seule. Les mécanismes d’action anti-tumorale de cet anticorps associent cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps et cytotoxicité via le complément. A toute molécule nouvelle, nouveaux mécanismes de résistance, et l’inhibition de l’expression de l’antigène CD20 fait partie de ceux-ci. Les auteurs de l’article présenté ici avaient d’ailleurs remarqué sur une lignée lymphomateuse (RRBL1) dérivée d’un patient que la résistance au rituximab était associée à une diminution de l’ARNm de CD20 avec protéine indétectable en immunohistochimie. De manière intéressante, ils avaient montré que le traitement des cellules par trichostatine A, un inhibiteur d’histone déacétylase inutilisable chez l’homme restaurait l’expression de CD20.

Dans un premier temps, les auteurs ont voulu savoir dans quelle mesure la rechute ou la progression chez les patients atteints de lymphomes B et traités par chimiothérapie + rituximab était associée à l’inhibition de l’expression de CD20. Ils ont constitué une cohorte de 124 patients atteints de lymphomes B traités dans leur centre par rituximab et polychimiothérapie entre février 1988 et novembre 2006. Parmi ces patients, 36 (soit 29 %) ont rechuté ou progressé et 19 ont subi une nouvelle biopsie à la rechute ou la progression. Une abolition de l’expression de CD20 en immunohistochimie ou cytométrie de flux a été constatée dans 5 cas sur 19. Ces 5 patients (3 lymphomes B à grandes cellules et 2 lymphomes folliculaires transformés lors de la progression) avaient reçu entre 4 et 14 injections de rituximab et la disparition de CD20 a été constatée 2 à 81 mois après la première administration. L’expression de l’ARNm de CD20 a pu être analysée dans 3 cas et était diminuée. Chez 2 sujets, une mutation ponctuelle de CD20 a été mise en évidence. Ces 5 malades sont décédés dans les 11 mois malgré une chimiothérapie de rattrapage sans rituximab. Bien sûr, il est difficile d’établir un lien de causalité formel entre la perte de l’expression de CD20 et la rechute ou la progression.

Une lignée a pu être établie à partir du lymphome d’un des patients et les auteurs ont montré que le traitement in vitro par la 5-azacytidine (inhibiteur de la DNA méthyltransférase) restaurait l’ARNm et la protéine CD20 in vitro. Pourtant, il ne semble pas que le promoteur de CD20 ait été hyperméthylé. Les auteurs ont ensuite utilisé leur lignée RBBL1 et on pu montrer que la 5 azacytidine restaurait également l’ARNm de CD20 et la protéine. Ils ont voulu ensuite savoir si cette restauration s’accompagnait de celle de la sensibilité au rituximab. Ils ont donc traité les cellules par 5 azacytidine puis par rituximab et ont effectué des tests d’ADCC. Ils montrent une nette augmentation de l’ADCC avec les cellules RBBL1 traitées par 5 azacytidine par comparaison avec les cellules CD20-négatives non traitées.

Cette étude est extrêmement intéressante. Bien sûr il conviendrait de définir ce qu’est la résistance au rituximab dans les lymphomes B, et les mécanismes ne sont certainement pas univoques. Des phénomènes de l’inhibition de l’ADCC, des anomalies de l’internalisation de l’anticorps peuvent également intervenir.

Mais il est intéressant de noter l’effet de la 5-azacytidine in vitro en cas de progression associée à la perte de l’expression CD20. Après des études biologiques plus poussées, on pourrait peut être envisager une thérapie combinant la 5-azacytidine et le rituximab (ou un autre anti-CD20). Et pourquoi pas pousser les explorations dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B où les essais cliniques actuels évaluent l’intérêt de l’association du rituximab à la polychimiothérapie …

Dr Delphine Rea

Référence
Hiraga J et coll. : Down-regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-containing combination chemotherapies: its prevalence and clinical significance. Blood 2009; 113: 4885-4893.

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