Aspirine en prévention primaire : pas si sûr...

Après un événement cardiovasculaire, la prévention secondaire par aspirine a largement démontré son intérêt tant en terme de morbidité que de mortalité. Ainsi dans les études pivots, la fréquence des événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde [IDM] non fatal, accident vasculaire cérébral [AVC] non fatal et décès de cause vasculaire) a été diminuée d’environ un quart avec un accroissement du risque hémorragique de plus faible amplitude.

Mais en matière de prévention primaire, c'est-à-dire chez des sujets à risque mais n’ayant pas présenté d’événement cardiovasculaire, les données sont beaucoup moins claires. Les études conduites sur ce thème n’ayant pas eu une puissance statistique suffisante pour parvenir à des conclusions indiscutables, le problème a été soumis, comme il se doit, à des méta-analyses. Mais les premières méta-analyses pratiquées ne faisaient qu’agréger les résultats des grandes études conduites sur la question ce qui ne permettait pas de comparer réellement bénéfice et risque du traitement sur des groupes de patients prédéterminés. Malgré cette  incertitude, la majorité des recommandations préconisent actuellement une large utilisation de l’aspirine en prévention primaire chez les sujets ayant un risque vasculaire modérément élevé. L’âge étant un facteur de risque cardiovasculaire majeur certains ont même préconisé une prescription universelle d’aspirine au-delà d’un certain âge.

95 000 sujets suivis pendant 3,7 à 10 ans !

La nouvelle méta-analyse conduite par un groupe international d’experts ne va pas, loin s’en faut, dans ce sens (1). Il s’agit cette fois d’une méta-analyse basée sur les données individuelles de tous les patients inclus dans les études, disponibles grâce à la collaboration active des investigateurs de ces essais cliniques.

Ce travail a porté sur 6 essais cliniques ayant regroupé 95 000 sujets comparant, en prévention primaire, un placebo à de l’aspirine à des posologies allant de 75 mg/jour à 500 mg/jour (pour l’essai le plus ancien). Les sujets inclus étaient relativement hétérogènes puisque dans certaines de ces études, il s’agissait de professionnels de santé « tout venant » et dans d’autres d’individus ayant un ou plusieurs facteurs de risque.

Une réduction du risque de 0,07 % par an

Les résultats bruts montrent que sous aspirine, 1 671 événements vasculaires majeurs sont survenus au cours de 330 000 années-patients de suivi, soit 0,51 % par an, contre 1 833 sous placebo au cours du même nombre d’années-patients de suivi, soit 0,57 % par an. Bien que la différence soit faible en valeur absolue (0,07 % par an), elle est de 12 % en valeur relative et atteint le seuil de significativité statistique (intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre – 6 et – 18 % ; p=0,0001). Dans le détail, en prévention primaire, l’effet favorable de l’aspirine n’a été significatif que sur la fréquence des IDM passée de 0,23 % par an à 0,18 % (p<0,0001), tandis qu’il n’y avait pas de différence significative sur les AVC ou la mortalité vasculaire.

Ce bénéfice vasculaire doit bien sûr être mis en balance avec les risques liés à la prise d’aspirine à faibles doses au long cours : la fréquence des accidents hémorragiques majeurs extra-crâniens est passée de 0,07 % sous placebo à 0,10 % sous aspirine (p<0,0001).

Deux événements cardiovasculaires évités pour un accident hémorragique provoqué

Au total en prévention primaire le nombre d’événements vasculaires évités par la prise d’aspirine au long cours est approximativement le double de celui des hémorragies extra-craniennes graves provoquées.

A titre de comparaison, en prévention secondaire, dans une méta-analyse conduite précédemment sur 16 études et 17 000 sujets par le même groupe, l’aspirine avait permis une diminution de 1,5 % en valeur absolue de la fréquence des événements vasculaires majeurs (ce qui est très nettement supérieur à l’augmentation du risque d’hémorragie) et de 19 % en valeur relative.

Au-delà de ces chiffres bruts ce travail met en évidence plusieurs éléments nouveaux.

1) Contrairement à ce que l’on pouvait supposer, la réduction en valeur relative de la fréquence des événements vasculaires majeurs n’était pas corrélée au risque vasculaire des sujets tel qu’il pouvait être estimé à l’entrée dans ces études. Si l’on en croit ces données, l’aspirine aurait donc une efficacité relative comparable quel que soit le niveau de risque vasculaire initial. Cette efficacité serait indépendante du sexe, de l’âge ou du niveau de risque vasculaire tel qu’il peut être évalué par différentes équations ou scores.     

2) Une analyse fine des résultats a montré qu’en dehors de l’hypercholestérolémie, les facteurs de risque vasculaire étaient également (et dans une mesure équivalente) des facteurs de risque d’hémorragie extra-crânienne. Il en était ainsi de l’âge, du sexe masculin, du diabète, du tabagisme, de l’HTA et de l’obésité. En d’autres termes, les sujets chez qui l’aspirine pourrait réduire le risque vasculaire sont également ceux chez qui elle est potentiellement le plus dangereuse.

Les statines effaceraient en partie les avantages de l’aspirine

Mais selon les auteurs ce bénéfice net apparent ne suffit pas pour recommander l’aspirine en prévention primaire. En effet, dans toutes les études inclues dans cette méta-analyse aucun autre traitement médicamenteux n’était prescrit en prévention primaire. Or, si ces patients avaient pris des statines (comme on le recommande pour beaucoup de sujets aujourd’hui), on peut estimer que dans les deux groupes, le nombre d’événements vasculaires majeurs constatés aurait été approximativement divisé par deux (sans accroître le risque hémorragique). Ceci aurait conduit à ce que le pourcentage de patient bénéficiant de l’aspirine devienne équivalent à celui chez qui elle aurait provoqué des accidents hémorragiques…

Pour toutes ces raisons, pour les Antithrombotic Trialists, les recommandations qui préconisent l’aspirine en prévention primaire chez tous les sujets ayant un niveau de risque vasculaire modéré ne sont pas justifiées.

La controverse n’est pas éteinte

Pour diverses raisons méthodologiques complexes, ce point de vue globalement négatif n’est pas adopté par les éditorialistes du Lancet. Ils proposent à partir des données de la littérature, de cette méta-analyse et d’études coût-efficacité précédentes de prescrire de l’aspirine en prévention primaire en fonction du sexe, de l’âge et du niveau de risque vasculaire à 10 ans.

Selon eux chez la femme l’aspirine ne serait jamais recommandée dans cette indication avant 60 ans. Au-delà de cet âge l’aspirine devrait être prescrite si le risque vasculaire à 10 ans est très élevé (approximativement supérieur à 30 %). Chez l’homme l’aspirine serait indiquée au dessus d’un risque vasculaire à 10 ans de 20 % ce qui inclus des sujets à partir de 50 ans. 

On le voit, malgré cette nouvelle méta-analyse, le débat est loin d’être clos et il est bien difficile de décider sur ces bases s’il convient de prescrire de l’aspirine en prévention primaire au patient qui vous consulte.

Si l’analyse de cette méta-analyse vous a donné la migraine (ce qui est loin d’être exclu !) nous ne pouvons que vous conseiller (sans garantie) un cachet d’aspirine.

Dr Anastasia Roublev

Références
1) Antithrombotic Trialists’ (ATT) collaboration. : Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease : collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.
2) Algra A et coll.: Aspririn in primary prevention: sex and baseline risk matter. Lancet 2009; 373: 1821-22.

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