L’imatinib à forte dose d’emblée pour les patients atteints de LMC à haut risque ?

L’imatinib mesylate (IM), inhibiteur phare de bcr-abl dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) est indiqué à la posologie initiale de 400 mg/j chez les patients nouvellement diagnostiqués en phase chronique (PC). A l’heure actuelle, il n’existe aucun argument formel en faveur d’un bénéfice d’une posologie d’emblée supérieure. Certaines études suggèrent qu’une dose initiale plus importante s’accompagnerait de réponses plus rapides et plus profondes mais il ne s’agit pas d’essais randomisés et les données sont au mieux comparées de manière historique au bras IM400 de l’essai d’enregistrement IRIS. Les premiers résultats de l’essai industriel TOPS qui a randomisé l’IM à 400 ou à 800 mg/j ne montrent aucune différence en termes d’efficacité à 12 mois dans les 2 bras. Cela ne signifie pas pour autant que certaines populations particulières de patients ne pourraient pas bénéficier de doses initiales plus élevées, comme par exemple ceux dont les pompes d’influx cellulaire hOCT ont une faible activité, ou ceux dont le score pronostic de Sokal est élevé, ces derniers répondant moins favorablement à l’IM400 que les autres. Toutes ces questions restent du domaine de la recherche clinique et il convient d’y répondre clairement au sein d’essais randomisés.

C’est ce que ce groupe européen a fait, posant spécifiquement la question chez des adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée et à score de Sokal élevé. Les patients ont été randomisés entre IM400 et IM800. L’objectif primaire était de montrer un taux de réponse cytogénétique complète (RCC) supérieur dans le bras IM800. Un total de 216 patients a été inclus avec une méthodologie classique et un calcul d’effectif basé sur un taux de RCC à 12 mois espéré de 70 % au moins dans le bras expérimental (rappel : taux de RCC à 12 mois de 50 % dans le bras IM400 de l’essai IRIS).

Les résultats sont présentés en intention de traiter et le suivi médian est de 26 mois (13-51). Les résultats espérés n’ont pas été obtenus : à 12 mois, le taux de RCC était de 64 % dans le bras IM800 et de 58 % dans le bras IM400. De plus, la vitesse de réponse cytogénétique entre le 3ème et le 12ème  mois n’était pas plus rapide dans le bras expérimental. Les réponses moléculaires n’ont pas non plus été meilleures dans le bras IM800. Les taux de réponse moléculaire majeure à 3, 6 et 12 mois étaient de 12, 31 et 40 % dans le bras IM800 et de 7, 25 et 33 % dans le bras IM400. Le ratio BCR-ABL/ABL IS % médian à 12 mois était de 0,03 dans le bras IM800 et de 0,06 dans le bras IM400. Les survies globales (OS), sans événement (EFS) et sans progression (PFS) à 36 mois étaient comparables dans les 2 groupes : OS  91 % versus 84 %, PFS 88 % versus 86 %, EFS 66 % versus 62 %. La toxicité de l’IM800 n’est pas détaillée mais il est clair que la dose a dû être réduite pour une proportion non négligeable de patients.

En conclusion, le traitement de référence en première ligne dans la LMC-PC à score de Sokal élevé doit demeurer l’IM400. Cela ne signifie pas qu’il faille se contenter des résultats actuels, mais qu’il faut poursuivre les efforts de recherche biologique et clinique : comprendre quels facteurs sous-tendent la moins bonne réponse à l’IM quelle que soit la dose dans cette sous population et poursuivre les essais cliniques, pourquoi pas, avec les inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération face à l’IM400 en première ligne. De tels essais ont en cours mais ne s’adressent pas spécifiquement aux patients à score de Sokal élevé.

Dr Delphine Rea

Référence
Baccarani M et coll. : Comparison of imatinib 400mg and 800mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia: a European LeukemiaNet study. Blood 2009; 113: 4497-4504.

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