L’intérêt de l’aspirine dans l’AOMI remis en cause

La prévention cardiovasculaire secondaire par aspirine a largement démontré son efficacité chez les sujets coronariens et chez les patients souffrant d’une pathologie vasculaire cérébrale. Mais il n’en est pas de même en cas d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI). En effet, pour ce type de patients, les études de prévention secondaire ont été moins nombreuses et d’ampleur plus limitée. De plus elles ont souvent testé d’autres antiagrégants plaquettaires que l’aspirine, si bien qu’il est impossible de faire la part de l’aspirine dans la réduction de 23 % de la fréquence des événements cardiovasculaires constatée dans une vaste méta-analyse publiée par l’Antithrombotic Trialists’Collaboration (ATC) en 2002. 

Malgré cette incertitude sur l’intérêt de l’aspirine en prévention secondaire dans l’AOMI, plusieurs recommandations internationales préconisent l’aspirine dans cette indication.

Pour tenter d’en savoir plus à partir de la littérature médicale disponible, une équipe multicentrique américaine a à nouveau soumis la question à une méta-analyse (1). Pour ce travail 18 études randomisées ayant évalué l’intérêt de l’aspirine isolée ou associée au dipyridamole dans l’AOMI ont été retenues. Il faut souligner que les patients inclus dans ces essais étaient relativement hétérogènes puisqu’ils regroupaient des sujets ayant une AOMI asymptomatique et des patients plus ou moins gravement atteints (claudication intermittente ou malades devant bénéficier d’une revascularisation), des diabétiques et des non diabétiques.

Une réduction non significative des événements cardiovasculaires sous aspirine

Au total, 5 269 patients avaient été inclus dans ces essais dont 2 823 assignés à un traitement actif et 2 446 à un placebo ou à un groupe contrôle. Parmi les sujets sous antiagrégants, 1 516 ont reçu de l’aspirine en monothérapie et 1 307 de l’aspirine associée au dipyridamole. Les posologies d’aspirine étaient très variables allant de 75 mg à 1,5 g/jour, celles de dipyridamole s’étalant entre 75 et 225 mg/jour. A l’exception de quelques essais à court terme (après chirurgie ou angioplastie), la durée de suivi a été comprise entre 6 mois et 6,7 ans.

Le critère principal de jugement retenu par les auteurs de la méta-analyse était un indice composite regroupant les événements cardiovasculaires défavorables suivants : infarctus du myocarde (IDM) non mortel, AVC non fatal et décès de cause cardiovasculaire. 

Sur ces bases, cette méta-analyse avait 88 % de chance de détecter une réduction de 25 % de la fréquence des événements cardiovasculaires dans les groupes aspirine par rapport aux groupes contrôles.

Globalement, un des événements du critère principal de jugement est survenu chez 8,9 % des sujets des groupes aspirine contre 11 % dans les groupes contrôles soit une réduction de 12 % du risque relatif (RR) n’atteignant toutefois pas le seuil de significativité statistique (intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre - 24 et + 4 % ; p=0,13).

Lorsque l’analyse a porté sur chacun des événements composant l’indice composite pris individuellement, l’aspirine (isolée ou associée au dipyridamole) n’a réduit significativement que la fréquence des AVC non mortels (- 34 %, IC95 entre - 53 % et - 6 % ; p=0,02). Aucune différence significative n’a été constatée ni sur les autres événements défavorables de cet indice composite ni sur la mortalité toutes causes confondues. 

Une analyse plus fine s’est attachée au sous groupe de patients traités par aspirine seule : la réduction du RR du critère de jugement principal n’a pas non plus atteint ici le seuil de significativité statistique (- 25 % ; IC95 entre - 52 % et + 18 % ; p=0,21). Il faut noter toutefois que l’aspirine en monothérapie est apparue efficace pour diminuer le risque d’AVC non mortel (- 36 % ; IC95 entre - 1 et - 58 % ; p=0,04).

En terme de tolérance, si la fréquence des hémorragies majeures est apparue équivalente dans les groupes traitements actifs et contrôles, il faut souligner que ces événements n’étaient pas systématiquement recherchés dans toutes les études ce qui limite sensiblement la portée de ce résultat.

Faut-il revoir les recommandations dans l’AOMI ? 

Sur les bases de cette nouvelle méta-analyse, il apparaît donc que l’aspirine seule ou associée au dipyridamole ne réduit pas significativement le risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les sujets atteints d’AOMI. Cette méta-analyse a cependant de nombreuses limites : outre celles inhérentes à tout exercice de ce type, il faut souligner sa faible puissance puisqu’elle incluait peu de patients, par rapport à celles qui ont porté sur la prévention secondaire post IDM ou AVC, l’hétérogènicité des malades inclus, l’ancienneté de certaines études, la diversité des schémas thérapeutiques testés, l’absence de prise en compte systématique des accidents hémorragiques.

Il faut en revanche rappeler qu’en dépit de l’absence apparente d’effet favorable sur la fréquence des événements cardiovasculaires majeurs, l’aspirine (et plus généralement les anti-agrégants) a un intérêt direct chez les sujets atteints d’AOMI puisque des études ont montré qu’elle réduisait la nécessité de revascularisation artérielle et la progression de la maladie au niveau des membres inférieurs.

Retour à CAPRIE ?

Pour trancher définitivement sur l’intérêt de l’aspirine en prévention secondaire et mieux connaître son rapport bénéfice-risque, il nous faudra peut être attendre les résultats d’un essai de grande ampleur actuellement en cours, l’étude AAA (Aspirin in Asymptomatic Atherosclerosis) qui a inclus 3 350 patients atteints d’AOMI. 

Selon l’éditorialiste du JAMA (2), la méta-analyse de Berger et coll. ne doit cependant pas conduire à retirer l’aspirine des recommandations sur la prise en charge de l’AOMI mais à renforcer la recherche clinique dans ce domaine.

Dans l’immédiat, le clinicien confronté à son patient de 2009 atteint d’AOMI, peut également envisager une alternative thérapeutique en prévention secondaire, le clopidogrel. L’étude CAPRIE (3) publiée dans le Lancet en 1996 qui comparait 325 mg d’aspirine à 75 mg de clopidogrel par jour comportait en effet un sous groupe AOMI défini a priori rassemblant 6 452 patients. Sur cette population homogène, avec une durée moyenne de suivi de 1,9 ans, une réduction hautement significative de la fréquence des mêmes événements cardiovasculaires majeurs que dans la méta-analyse de Berger a été constatée (diminution du RR de 23,8 % ; IC 95 entre 8,9 et 36,2 % ; p= 0,0028). L’AOMI est d’ailleurs une indication qui a été retenue dans l’Autorisation de Mise sur le Marché du clopidogrel.

Dr Laurence Terrasse

Références
1) Berger J et coll. : Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease : a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2009; 301: 1909-1919.
2) McGrae M et coll.: Aspirin and secondary prevention in peripheral artery disease. A perspective for the early 21st century. JAMA 2009; 301: 1927-1928.
3) Comité directeur de CAPRIE: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39.

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