Les PPARs sont des régulateurs du métabolisme glucidique et
lipidique d'un grand intérêt potentiel dans le traitement du
diabète de type 2. Les agonistes PPARα stimulent l'oxydation
lipidique, diminuent les taux de triglycérides, augmentent le taux
de HDL cholestérol et ont une activité anti-athéromateuse. Les
fibrates agissent par la voie des PPARα. Les agonistes PPARγ
stimulent la différentiation adipocytaire, augmentent la
sensibilité à l'insuline, diminuent la glycémie et ont des effets
pléiotropes démontrés expérimentalement. Les glitazones agissent
par la voie des PPARγ. Une molécule associant un double effet
agoniste PPARα/γ est donc susceptible d’avoir un intérêt majeur
dans le traitement du diabète de type 2. Cependant deux agonistes
PPARα/γ ont déjà fait l'objet d'un abandon de développement après
des essais de phase III ayant mis en évidence des problèmes de
tolérance.
L'étude présentée ici concerne un essai de phase II intitulé
SYNCHRONY portant sur un agoniste PPARα/γ, l'aleglitazar. Il s'agit
d'un essai randomisé en double aveugle, d'une durée de 16 semaines,
ayant comparé l'aleglitazar à différentes posologies quotidiennes
(50, 150, 300 et 600 microg) à un placebo ou à une dose de 45 mg/j
de pioglitazone. Chaque groupe comportait 55 patients ayant un
diabète de type 2 et il s'agissait d'un essai multicentrique
international. Les résultats ont mis en évidence des effets
bénéfiques et dose-dépendants pour l'aleglitazar : réduction de
l'HbA1c, réduction du taux de triglycérides, du LDL-cholestérol,
augmentation du taux de HDL-cholestérol. A la posologie de 150
microg/j, considérée comme ayant le meilleur rapport
bénéfice-risque on obtenait une réduction de 0,85 % du taux d'HbA1c
par rapport au placebo sans aucun cas d'insuffisance cardiaque
congestive et avec une fréquence d’œdèmes similaire à celle
observée sous placebo. Par rapport à la pioglitazone, l'efficacité
hypoglycémiante était comparable avec un profil lipidique plus
satisfaisant, moins d'œdèmes et une moindre prise de poids (0,52
versus 1,06 kg). Il est maintenant indispensable de poursuivre
l'étude de cette molécule en initiant des essais de phase III,
ayant une durée suffisante pour répondre aux préoccupations
concernant la sécurité et la tolérance de l'aleglitazar.
Ces résultats d'un essai de phase II évaluant un agoniste
PPARα/γ, l'aleglitazar, sont encourageants et permettent d'espérer
le développement de cette molécule.
Dr Laurence Du Pasquier
Henry RR et coll : Effect of the dual peroxisoe proliferator-activated receptor-α/γ agonist aleglitaza on risk of cardiovascular disease in patents with type 2 diabetes (SYNCHRONY) : a phase II, randomised, dose-ranging study. Lancet 2009 Publication avancée en ligne le 8 juin. DOI : 10.1016/S0140-6736(09)60870-9
B Charbonnel : PPAR-α and PPAR-γ agonists for type 2 diabetes" Lancet 2009 Publication avancée en ligne le 8 juin. DOI : 10.1016/S0140-6736(09)61040-0
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