Résistances secondaires au dasatinib ou au nilotinib et émergence d’une mutation de Bcr-Abl

Les résistances à l’imatinib dans les hémopathies associées au chromosome Philadelphie relèvent de mécanismes multiples dont les mutations de Bcr-Abl font partie. Ces mutations modifient la conformation de l’oncoprotéine et elles altèrent la liaison du médicament à la poche de fixation de l’ATP de la kinase de manière plus ou moins marquée selon leur localisation. Le dasatinib et le nilotinib ont la capacité à surmonter certains mécanismes de résistance à l’imatinib sauf quand une mutation en position T315I apparaît ; cette dernière bloquant totalement l’accès de la kinase à ces médicaments.

Les auteurs ont sélectionné 95 patients résistants à l’imatinib, et traités par dasatinib ou nilotinib, afin d’analyser leur statut mutationnel au fil du temps. Il s’agit d’une série hétérogène puisque 38 patients étaient en phase chronique de leucémie myéloïde chronique (LMC-PC), 46 étaient en phase avancée (phase accélérée, transformation myéloblastique ou lymphoblastique) et 11 avaient une leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL-Ph1). Tous avaient reçu le nilotinib ou le dasatinib en seconde ligne et 26 d’entre eux avaient reçu ces médicaments en 3ème ligne. La durée médiane du traitement de 2ème ligne était de 10 mois (1-32). Au moment de la résistance à l’imatinib, 54 % étaient porteurs d’une mutation de Bcr-Abl.

Les auteurs ont trouvé que les rechutes après réponse initiale à un traitement de seconde ligne étaient systématiquement associées à l’émergence d’une nouvelle mutation de Bcr-Abl s’il existait déjà une mutation de Bcr-Abl sous imatinib, alors que lorsque la résistance à l’imatinib ne s’accompagnait pas de mutation, la perte de réponse n’était pas systématiquement associée à l’émergence d’une mutation de Bcr-Abl. En revanche, les résistants primaires au traitement de seconde ligne et porteurs d’une mutation de Bcr-Abl ne semblaient pas sélectionner de nouvelle mutation.

Ce qui différait entre le dasatinib et le nilotinib, c’était le spectre de nouvelles mutations sélectionnées en cas de résistance acquise : sous dasatinib, il s’agissait de T315I/A, F317L/C/V et de V299L, comme les modèles de prédiction l’avaient précédemment suggéré sur des données in vitro. Sous nilotinib, il s’agissait plutôt de Y253H, T315I, E255V/K, F359V et L373M. Les auteurs pensent que ces mutations émergentes sont la cause principale de la résistance secondaire au dasatinib ou au nilotinib dans leur série, mais l’on aurait tout de même aimé disposer des données cytogénétiques à la rechute !

Les auteurs suggèrent que ce sont les patients dont l’instabilité génétique est la plus importante qui développent des résistances secondaires associées à de nouvelles mutations. Certes, si l’on regarde d’ailleurs en détail leur série hétérogène, on constate que les résistances secondaires au dasatinib ou au nilotinib sont d’autant plus fréquentes que la phase de la LMC est avancée ou qu’il s’agit d’une LAL Ph1 … Chez ces patients, les auteurs suggèrent des associations d’inhibiteurs de tyrosine kinase ou des traitements alternant ces inhibiteurs. Mais à quel stade ? Dès qu’une mutation de résistance apparaît sous imatinib ou lorsqu’une résistance secondaire survient sous dasatinib ou nilotinib ? Et chez quels patients, les phases chroniques et les phases avancées se comportant différemment, et les LAL-Ph1 plus différemment encore ? En tous cas, ce qui est certain, c’est que la surveillance moléculaire des patients ayant développé une mutation sous imatinib, et répondeurs au dasatinib ou nilotinib, doit demeurer fréquente, et qu’une recherche de mutation doit être déclenchée devant toute augmentation significative des transcrits Bcr-Abl confirmée, afin d’agir au plus vite.

Dr Delphine Rea

Référence
Soverini S et coll. : Philadelphia-positive patients who already harbour imatinib-resistant Bcr-Abl kinase domain mutations have a higher likehood of developing additional mutations associated with resistance to second- or third-line tyrosine kinase inhibitors. Blood 2009 ; Publication en ligne le 9 juillet 2009.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article