Le Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR),
publication des Centers for Disease Control (CDC)
d’Atlanta, est le fer de lance de l’information sur l’épidémie de
grippe A (H1N1) depuis son émergence en avril dernier.
Dans sa dernière livraison du 21 août, le MMWR nous révèle une
nouvelle inquiétante : l’apparition des premières souches de virus
A (H1N1) résistants à l’oseltamivir (Tamiflu) aux Etats-Unis.
Jusqu’au 11 août dernier en effet, aucun virus A (H1N1) isolé dans
le monde lors de cette pandémie ne s’était révélé résistant à
l’oseltamivir.
Or, à quelques jours d’intervalle, début août, sur deux virus
isolés de lavage nasal chez deux sujets immunodéprimés, le
séquençage de l’ARN a retrouvé une mutation de la neuraminidase
connue pour être associée à une résistance à l’oseltamivir
(substitution en position 275 de l’histidine par la tyrosine
[H275Y]).
Les deux patients, qui n’avaient jamais été en contact entre
eux, étaient traités dans deux hôpitaux différents de la ville de
Seattle dans l’état de Washington sur la côte Ouest des Etats-Unis.
Dans les deux cas il s’agissait de sujets immunodéprimés
(transplantation de moelle relativement récente pour leucémie pour
un adolescent et une femme de 40 ans). Ces deux sujets ont présenté
un syndrome grippal le 31 mai pour le premier et le 21 juin pour la
seconde. Dans les deux observations, la PCR a permis d’identifier
un virus A (H1N1).
Une mutation apparue en cours de traitement
Devant la persistance des signes infectieux malgré un traitement
par oseltamivir à doses habituelles, de nouveaux prélèvements ont
été pratiqués qui ont sont demeurés positifs. Un séquençage de tous
les échantillons viraux isolés au cours de l’histoire clinique de
ces deux patients a alors été demandé au CDC. Il a révélé qu’alors
que les virus identifiés en début de maladie ne différaient pas du
virus A (H1N1) habituel, ceux isolés après quelques jours
d’évolution de la grippe étaient porteurs de la mutation H275Y et
étaient donc devenus résistants au Tamiflu.
La surveillance entreprise dans l’entourage familial des deux
patients et sur les très nombreux professionnels de santé (300
environ !) ayant été au contact de ces malades, n’a heureusement
pas mis en évidence de cas secondaires de grippe A (H1N1).
Chez le premier patient, le traitement par oseltamivir a été
interrompu après plus de deux mois à la réception des résultats du
CDC, le sujet étant devenu asymptomatique. Pour la deuxième malade
dès que la mutation a été mise en évidence (après plus d’un mois
d’oseltamivir), la malade restant symptomatique, le Tamiflu a été
interrompu et remplacé par du zanamivir inhalée (la mutation H275Y
n’étant pas associée à une résistance à cet antiviral). Ce
traitement étant mal toléré par la patiente, il a été remplacé par
une association de zanamivir injectable (en expérimentation) et de
ribavirine (en aérosol puis injectable). Cette malade est encore
hospitalisée et toujours neutropénique et a souffert de plusieurs
complications infectieuses (bactériémie à staphylocoques, pneumonie
à Pneumocystis jirovecii…).
Pas d’autres cas de résistance identifiés aux Etats-Unis
J Englund et coll. signalent qu’une recherche systématique de la
mutation H275Y sur 352 échantillons de virus testés au CDC depuis
le début de l’épidémie n’a pas retrouvé d’autres cas de résistance
à oseltamivir.
Ces deux observations sont l’occasion de rappeler que, non
seulement les sujets immunodéprimés sont à haut risque de
complications, mais qu’ils sont susceptibles d’éliminer des virus
grippaux de façon très prolongée (parfois plus d’un an avec la
grippe saisonnière) ce qui augmente le risque d’émergence de
mutants résistants. De plus, ces premiers cas incitent à renforcer
au niveau international la surveillance de la sensibilité des
souches virales isolées aux anti-viraux disponibles.
Dans l’immédiat, les cliniciens qui seraient confrontés à de
telles souches résistantes sont invités par les CDC à prescrire du
zanamivir et à prendre les mesures nécessaires pour tenter
d’empêcher leur dissémination.
NB: Le 19 août deux cas de transmission de virus A (H1N1)
résistants à l’oseltamivir sont également rapporté dans le
Journal of Clinical Virology par une équipe berlinoise
(Duwe S et coll. Person-to-person transmission of
oseltamivir-resistant influenza A/H1N1 viruses in two households;
Germany 2007/08. J Clin Virol 2009 [19 août]).
Dr Anastasia Roublev
Englund J et coll. : Oseltamivir-resistant novel influenza A (H1N1) virus in two immunosuppressed patients. Seattle, Washington, 2009. MMWR 2009; 58: 893-6.
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