Maladie de Huntington : échec de la transplantation neuronale à long terme

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative du système nerveux central, qui atteint préférentiellement les  noyaux gris centraux (noyau caudé, putamen). Sa prévalence est de 1/16 000. Elle se transmet de façon autosomique dominante et débute généralement de façon insidieuse à l’âge adulte (seulement moins de 10 % des cas se manifestent avant l’âge de 20 ans). Les premiers symptômes sont soit un trouble moteur à type de syndrome choréique, soit un trouble de l’humeur ou du comportement, voire un syndrome dépressif. Ensuite vont apparaître des troubles de l’articulation du langage, de la déglutition, puis une démence. Le diagnostic repose sur l’imagerie médicale (atrophie de la tête des noyaux caudés) et sur l’analyse génétique. Le traitement est purement symptomatique : neuroleptiques, antidépresseurs, physiothérapie. La maladie est lentement progressive et aboutit à une perte d’autonomie complète.

La transplantation neuronale à court terme…

Des greffes neuronales ont été tentées dans le but de remplacer les neurones perdus et d’améliorer la survie des patients. Des études précliniques effectuées chez des rongeurs et des primates ont prouvé la faisabilité des greffes de cellules striatales embryonnaires. Le greffon avait survécu, le comportement s’était amélioré et des connexions s’étaient établies entre le greffon et les cellules cérébrales de l’hôte.
Des études cliniques préliminaires réalisées en ouvert ont montré des bénéfices cliniques modestes pendant 2 à 4 ans après la greffe, puis la reprise d’une détérioration clinique progressive similaire à celle du cours normal de la maladie.

…Et à long terme

Une analyse post mortem du cerveau de 3 patients a été réalisée 10 ans après la greffe. L’examen macroscopique a montré un important élargissement ventriculaire et une atrophie des structures striatales, correspondant à la disparition totale des greffons au niveau du noyau caudé. Ces résultats incitent à penser que cette région n’est pas une voie favorable à la transplantation dans cette indication.
En dépit de la préservation du volume du greffon du putamen avec le temps, l’atrophie cérébrale était notable chez tous les patients témoignant d’une réduction cellulaire.
Des altérations morphologiques typiques d’une dégénérescence neuronale sont apparues dans les cellules greffées : cellules arrondies vacuolaires, défaut de l’intégrité structurelle du cytoplasme et de l’arborisation dendritique.

Ces résultats diffèrent significativement de ceux rapportés à 18 mois et à 6 ans post-transplantation ou des greffons vivants et «en bonne santé » avaient été retrouvés. La dégénérescence des implants neuronaux observée à 10 ans post-transplantation est incompatible avec des bénéfices cliniques à long terme.

L’exitotoxicité semble jouer un rôle fondamental dans les processus dégénératifs rencontrés avec ces implants. Cette excitotoxicité serait d’origine glutamatergique en provenance du cortex associée à une activation microgliale dirigées contre les composants striataux du greffon, conduisant à la perte d’un support trophique adéquat.

Sur le plan des risques, cette technique n’est pas anodine puisqu’elle a occasionné des hématomes sous-duraux qui ont nécessité une évacuation chirurgicale.

La combinaison d’un rapport bénéfice/risque défavorable, au mieux un bénéfice à court ou moyen-terme et une dégénérescence du greffon identique à celle de l’histoire naturelle de la maladie remet en cause l’utilisation de cette technique.
Les stratégies thérapeutiques futures plus prometteuses devront s’attacher à lutter contre les processus inflammatoires ou immunitaires et la neurotoxicité de l’hôte et à développer la neurotrophicité.

Dr Reine Noël

Référence
Cichetti F. et coll. Neural transplants in patients with Huntington’s disease undergo disease-like neuronal degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106 : 12483-12488.

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