Leucémie myéloïde chronique en échec de 2 inhibiteurs de tyrosine kinase : faut-il tenter un troisième ?

Le dasatinib et le nilotinib ont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la leucémie myéloïde chronique, à condition qu’il y ait résistance ou intolérance à l’imatinib. Leur place dans l’AMM est donc en seconde ligne si seule la famille des ITK de cette nature est prise en compte. En cas de résistance à cette seconde ligne, les recommandations ELN donnent la faveur à l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques lorsque cette stratégie peut être envisagée. Souvent, en fait, une troisième ligne médicamenteuse est tentée : en l’absence de mutation T315I de BCR-ABL, le nilotinib est remplacé par le dasatinib et vice versa. Cette attitude, le remplacement d’un ITK de seconde génération par un autre, est-elle légitime ?

Que faut-il en attendre ? Les auteurs ont constitué une série rétrospective de 48 patients pour tenter de répondre à la question. Trente-quatre ont été traités par dasatinib entre 50 et 140 mg/j après échec de l’imatinib et du nilotinib et 14 ont été traités par nilotinib après échec de l’imatinib et du dasatinib. L’échec était défini par l’absence de réponse hématologique à 3 mois, l’absence de toute réponse cytogénétique à 6 mois, de réponse cytogénétique partielle à 12 mois, la perte de réponse ou la transformation. Avant de débuter la 3ème ligne d’ITK, 25 patients étaient en phase chronique (PC), 10 en phase accélérée (PA) et 13 en phase blastique (PB). Le pourcentage de patients porteurs de mutations de BCR-ABL avant traitement de 3ème ligne était de 71 % après échec du nilotinib et 57 % après échec du dasatinib.

Dans les PC, 6/25 ont obtenu une réponse hématologique complète (RHC), 2 une réponse cytogénétique partielle (RCp), 3 une réponse cytogénétique complète (RCC) et 5 une réponse moléculaire majeure (RMM). Dans les PA, 4 ont atteint une RHC, 2 une RCp, 1 une RCC et 1 une RMM. Dans les PB, 2 patients sont revenus en PC, 1 ont obtenu une RCp, 2 une RCC et 1 une RMM. Malheureusement, les réponses ont été brèves et seuls 3 patients en PC ont maintenu une RCC pendant au moins 12 mois (l’un traité par nilotinib et les 2 autres par dasatinib). Entre 21 et 26 % des patients ont progressé vers la transformation aiguë. Aucun des patients traités par nilotinib n’a arrêté son traitement pour intolérance alors que 21 % des patients traités par dasatinib ont arrêté le médicament pour toxicité malgré une réponse thérapeutique (épanchements pleuraux, toxicité rénale, toxicité cardiaque, hémorragies, neutropénie, myalgies). La durée médiane de RCC était de 16 mois (2-49). Après un suivi médian depuis le début du traitement par ITK en 3ème ligne de 13 mois (0,5-41), seulement 31 % des patients sont en vie, 15 sous dasatinib et 10 sous nilotinib, et la survie médiane est de 20 mois. La médiane de survie sans échec (événement, arrêt de traitement pour toxicité) est de 5 mois et la médiane de survie sans événement de 13 mois. Evidemment, le pronostic est meilleur lorsque les patients sont en PC, avec une survie médiane sans échec de 20 mois contre 5 pour les phases avancées.

En conclusion, un ITK de seconde génération après résistance à l’imatinib ou à un autre ITK de seconde génération n’apparaît pas être une option satisfaisante dans cette série : le taux de réponses est faible et les réponses de courte durée. Bien sûr, l’on peut se dire qu’il faut tout de même tenter en attendant l’allogreffe éventuelle ou lorsqu’un patient ne peut être allogreffé. L’alternative est l’essai clinique à base de molécules de mécanisme différent. En tout cas, lorsqu’un patient possède un donneur et est raisonnablement éligible pour l’allogreffe, il ne faut pas à l’heure actuelle se passer de cette possibilité même si l’on décide de tenter une 3ème ligne. Pourquoi cette 3ème ligne est-elle décevante ? Les auteurs évoquent le taux élevé de mutations de BCR-ABL. Malheureusement on ne connaît pas les caractéristiques cytogénétiques des patients. De plus, la moitié des patients de cette série est en phase avancée ; il serait intéressant de disposer de données sur un plus grand nombre de patients en phase chronique.

Dr Delphine Rea

Référence
Garg R et coll. : The use of dasatinib or nilotinib after failure of two prior tyrosine kinase inhibitors (TKI): long-term follow-up. Blood ; publication avancée en ligne le 3 septembre 2009 ; doi :10.1182/blood-2009-05-221531.

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