Hématotoxicité du dasatinib dans la LMC en phase chronique

Le dasatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase très efficace dans la leucémie myeloïde chronique (LMC) en échec de l’imatinib. Cependant, la tolérance n’est pas toujours au rendez-vous, particulièrement à la posologie initialement approuvée de 70 mgx2/j. Les cytopénies sont notamment marquées, peut-être à cause d’un spectre d’action large du kinome humain et des kinases de la famille Src. Les auteurs ont désiré approfondir l’étude de l’hématotoxicité du dasatinib au sein d’une série de 130 patients atteints de LMC en phase chronique en échec de l’imatinib ou nouvellement diagnostiqués, afin de mieux la caractériser et d’en tirer des conseils de prise en charge.

Les patients ont tous été traités au MD Anderson Cancer Center et inclus dans des essais de phase I ou II évaluant le dasatinib. La posologie initiale du dasatinib était variable. La majorité des patients étaient résistants à l’imatinib, mais certains étaient intolérants et d’autres recevaient le dasatinib en première ligne.  Une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 2-4 est survenue dans 72 % des cas (grades 3-4 dans 52 % des cas) et 68 % de ces patients ont aussi développé une anémie de grade 2-4 (3-4 dans 45 % des cas). La dose de dasatinib en cas de neutropénie ou thrombocytopénie de grade 2-4 était de 70 mgx2/j chez 34 %, 140 mgx1 chez 12 %, 50 mgx2 chez 12 % et 100 mgx1 chez 24 % des patients. Une neutropénie de grade 2-4 est apparue chez 65 % des malades : grade 2 : 28 %, grade 3 : 25 %, grade 4 : 14 %. Une thrombocytopénie de grade 2-4 est survenue chez 42 % des sujets : grade 2 : 10 %, grade 3 : 21 %, grade 4 : 11 %. Trente-quatre pour cent des patients ont présenté à la fois une neutropénie et une thrombocytopénie de grade 2-4 (19 % pour les grades 3-4).

Le délai médian d’apparition des cytopénies était court, 42 jours pour la neutropénie, 31 jours pour la thrombocytopénie et 16 jours pour l’anémie de grade 3-4. Dans tous les cas sauf 11, la neutropénie et la thrombocytopénie ont récidivé. L’interruption de traitement à cause de la thrombocytopénie ou de la neutropénie a été nécessaire dans 37 % des cas et le nombre médian d’épisodes d’interruption thérapeutique pour cytopénie était de 2 (1-4). Les neutropénies de grade 3-4 ont pu être gérées par G-CSF pour maintenir un taux de neutrophiles à au moins 1 000/mm3. Les thrombocytopénies profondes ont été gérées d’une manière propre au centre avec de l’interleukine 11, ce qui est inenvisageable ailleurs. Quarante-cinq pour cent des patients avec anémie de grade 2-4 ont reçu de l’érythropoïétine recombinante. On ne sait pas quelle a été la durée nécéssaire de traitement par facteurs de croissance. On ignore également combien de patients exactement ont dû arrêter le dasatinib pour cytopénies récidivantes.

Les auteurs ont mis en évidence une relation entre la dose initiale de dasatinib et la survenue de cytopénies, les cytopénies étant plus fréquentes lorsque la posologie était supérieure à 100 mg/j. C’est également ce qui a été retrouvé dans l’essai d’optimisation de dose BMS034 dans lequel il a été montré que la tolérance du dasatinib était plus favorable à cette dose là qu’à plus forte dose. En revanche, les auteurs n’ont retrouvé aucun facteur de risque de cytopénie. Alors en cas de cytopénie de grade 3-4 sous dasatinib, la diminution de posologie et l’administration de facteurs de croissance sont utiles. Jusqu’où diminuer la posologie pour maintenir une efficacité optimale ? Pas de réponse à cette question : la surveillance patient par patient de la maladie résiduelle est donc cruciale. En cas de difficulté majeure, il faut changer d’ITK-2G.

Dr Delphine Rea

Référence
Quintas-Cardama A et coll.: Dynamics and management of cytopenias associated with dasatinib therapy in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase after imatinib failure. Cancer 2009. 115: 3935-3943.

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