Passer au dasatinib vaut souvent mieux que d’augmenter la posologie dans les LMC résistantes aux doses standard d’imatinib

Avant l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération (ITK-2G), les options thérapeutiques étaient minces pour les patients atteints de leucémie myeloïde chronique (LMC) résistants à l’imatinib. Chez les patients en phase chronique (PC), allogreffe ou passage à l’interféron mis à part, l’augmentation des doses d’imatinib jusqu’à 800 mg/jour était la solution. Quelques études avaient montré que cette stratégie pouvait restaurer certaines réponses hématologiques ou cytogénétiques, mais certains auteurs soulignaient la brièveté de ces réponses.

Le but de l’essai START-R était de comparer la stratégie d’augmentation des doses d’imatinib à 800 mg/j (n=49) au dasatinib à 70 mgx2/j (n=101), chez des patients atteints de LMC-PC intolérants ou résistants à l’imatinib à 400 ou 600 mg/j (n=150). L’objectif principal était le taux de réponses cytogénétiques majeures (RCMaj) à 3 mois, et les patients du bras imatinib pouvaient après 3 mois changer de bras de traitement. La dose de dasatinib pouvait être augmentée mais pas celle d’imatinib. L’étude a désormais un recul de 2 ans et le suivi médian est de 26 mois (6,9-32,7).

A 3 mois, le taux de réponses hématologiques complètes (RHC) était significativement supérieur dans le bras dasatinib (93 % versus 82 %), mais pas le taux de RCMaj (36 % versus 29 %, p=0,402). En revanche, celui des réponses cytogénétiques complètes l’était (RCC: 22 % versus 8 %, p=0,041). Après 3 mois, 39 des 49 patients du bras imatinib sont passés dans le bras dasatinib et les taux de RCMaj et de RCC sont devenus tous deux significativement supérieurs dans le bras dasatinib.

Ce qu’il est intéressant de noter, c’est que les patients qui bénéficient le plus du dasatinib sont ceux résistants à 600 mg/j d’imatinib et ceux qui n’ont jamais obtenu de RCMaj sous imatinib. Lorsque les patients étaient résistants à 400 mg/j et qu’ils avaient auparavant obtenu une RCMaj sous imatinib, les résultats avec l’imatinib à forte dose et dasatinib semblent proches. Dans ces analyses de sous-groupes, les effectifs sont faibles et la significativité statistique des différences n’est pas notée. En cas de mutation de BCR-ABL, les résultats sont meilleurs dans le bras dasatinib. Il n’est pas dit si l’apparition d’anomalies cytogénétiques supplémentaires influence la réponse au dasatinib ou à l’imatinib à forte dose. Tous patients confondus, la durée de RCMaj et la survie sans progression (PFS) sont supérieurs dans le bras dasatinib. La PFS à 2 ans est de 86 % pour les patients randomisés dans le bras dasatinib, et de 65 % pour les patients initialement randomisés dans le bras imatinib à forte dose.

Au total, il est clair que le passage à un ITK-2G est actuellement le traitement preférentiel des patients en phase chronique résistants à l’imatinib (mutations T315I exclues bien sûr). Le dasatinib à 70 mgx2/j démontre là sa supériorité. Mais il existe sans doute une petite part de patients résistants à 400 mg, sans mutation, avec réponse cytogénétique antérieure à l’imatinib, chez qui l’augmentation de dose peut être payante. Peut être chez ceux-ci, la résistance à la dose standard n’est-elle qu’un problème pharmacologique.

Dr Delphine Rea

Référence
Kantarjian H et coll. : Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at 400 to 600 milligrams daily. Cancer 2009. 115: 4136-4147.

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