Avant l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde
génération (ITK-2G), les options thérapeutiques étaient minces pour
les patients atteints de leucémie myeloïde chronique (LMC)
résistants à l’imatinib. Chez les patients en phase chronique (PC),
allogreffe ou passage à l’interféron mis à part, l’augmentation des
doses d’imatinib jusqu’à 800 mg/jour était la solution. Quelques
études avaient montré que cette stratégie pouvait restaurer
certaines réponses hématologiques ou cytogénétiques, mais certains
auteurs soulignaient la brièveté de ces réponses.
Le but de l’essai START-R était de comparer la stratégie
d’augmentation des doses d’imatinib à 800 mg/j (n=49) au dasatinib
à 70 mgx2/j (n=101), chez des patients atteints de LMC-PC
intolérants ou résistants à l’imatinib à 400 ou 600 mg/j (n=150).
L’objectif principal était le taux de réponses cytogénétiques
majeures (RCMaj) à 3 mois, et les patients du bras imatinib
pouvaient après 3 mois changer de bras de traitement. La dose de
dasatinib pouvait être augmentée mais pas celle d’imatinib. L’étude
a désormais un recul de 2 ans et le suivi médian est de 26 mois
(6,9-32,7).
A 3 mois, le taux de réponses hématologiques complètes (RHC)
était significativement supérieur dans le bras dasatinib (93 %
versus 82 %), mais pas le taux de RCMaj (36 % versus 29 %,
p=0,402). En revanche, celui des réponses cytogénétiques complètes
l’était (RCC: 22 % versus 8 %, p=0,041). Après 3 mois, 39 des 49
patients du bras imatinib sont passés dans le bras dasatinib et les
taux de RCMaj et de RCC sont devenus tous deux significativement
supérieurs dans le bras dasatinib.
Ce qu’il est intéressant de noter, c’est que les patients qui
bénéficient le plus du dasatinib sont ceux résistants à 600 mg/j
d’imatinib et ceux qui n’ont jamais obtenu de RCMaj sous imatinib.
Lorsque les patients étaient résistants à 400 mg/j et qu’ils
avaient auparavant obtenu une RCMaj sous imatinib, les résultats
avec l’imatinib à forte dose et dasatinib semblent proches. Dans
ces analyses de sous-groupes, les effectifs sont faibles et la
significativité statistique des différences n’est pas notée. En cas
de mutation de BCR-ABL, les résultats sont meilleurs dans le bras
dasatinib. Il n’est pas dit si l’apparition d’anomalies
cytogénétiques supplémentaires influence la réponse au dasatinib ou
à l’imatinib à forte dose. Tous patients confondus, la durée de
RCMaj et la survie sans progression (PFS) sont supérieurs dans le
bras dasatinib. La PFS à 2 ans est de 86 % pour les patients
randomisés dans le bras dasatinib, et de 65 % pour les patients
initialement randomisés dans le bras imatinib à forte dose.
Au total, il est clair que le passage à un ITK-2G est
actuellement le traitement preférentiel des patients en phase
chronique résistants à l’imatinib (mutations T315I exclues bien
sûr). Le dasatinib à 70 mgx2/j démontre là sa supériorité. Mais il
existe sans doute une petite part de patients résistants à 400 mg,
sans mutation, avec réponse cytogénétique antérieure à l’imatinib,
chez qui l’augmentation de dose peut être payante. Peut être chez
ceux-ci, la résistance à la dose standard n’est-elle qu’un problème
pharmacologique.
Dr Delphine Rea
Kantarjian H et coll. : Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at 400 to 600 milligrams daily. Cancer 2009. 115: 4136-4147.
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