Relations confirmées entre Gaucher et Parkinson

Les relations entre maladie de Parkinson (MP) et maladie de Gaucher (MG) ont été mises en évidence il y a 5 ans par une équipe israélienne de Haïfa et ont été confirmées par plusieurs études depuis. Rappelons que la MG se transmet sur le mode autosomique récessif et est liée à un déficit en bêta-glucococérébrosidase (GBA) conduisant à une accumulation de glucocérébrosides dans divers tissus. Cette affection est particulièrement fréquente chez les Juifs Ashkénazes (originaire d'Europe) avec une prévalence estimée des mutations du gène GBA sous forme hétérozygote (asymptomatique) entre 1/12 et 1/16. Dans cette population les premières études avaient estimé que le risque d'être porteur d'une mutation du gène GBA au cours de la maladie de Parkinson était multiplié par 7 par rapport aux sujets témoins.

A la suite de ces travaux, qui pourraient avoir des conséquences dans la compréhension de la physiopathologie de la MP et dans son traitement, un groupe international a conduit une vaste étude génétique multicentrique portant sur des populations de diverses origines ethniques. Au total 5 691 patients atteints de MP (dont 780 Juifs Ashkénazes) et 4 898 témoins (dont 387 Juifs Ashkénazes) ont été recrutés dans 16 centres situés en Amérique, en Europe et en Asie (dont deux en Israël). Il convient peut-être de relever ici que la notion de Juif Ashkénaze ne reposait que sur une auto déclaration des participants à l’étude, sans autre précision.

Un facteur de risque génétique de Parkinson

Parmi les 300 mutations du gène GBA pouvant être à l’origine de la MG, deux parmi les plus fréquentes ont été recherchées chez tous ces sujets (L444P et N370S). Parmi les Juifs Ashkénazes l’une de ces mutations a été retrouvée chez 15 % des sujets atteints de MP et chez 3 % des contrôles. En dehors de cette population, l’une des deux mutations n’a été mise en évidence que dans 3 % des cas de MP et chez moins de 1 % des témoins. Pour compléter ce travail, le gène GBA a été totalement séquencé afin de rechercher d’autres mutations pouvant entraîner une MG sur un sous groupe ne comportant pas de Juifs Ashkénazes (1 883 sujets atteints de MP et 1611 contrôles). Il est apparu que le taux de mutation de GBA était de 7 % chez ces patients ce qui signifie qu’une recherche limitée à L444P et à N370S peut passer à côté d’environ la moitié des allèles mutants.

En moyenne, la présence d’une mutation de GBA est apparue 5,43 fois plus fréquente chez les sujets atteints de MP que chez les témoins.

Ce travail de grande ampleur a par ailleurs permis de mettre en évidence certaines particularités cliniques des MP associées à une mutation de GBA : début plus précoce (54,9 ans contre 58,8 ans), antécédents familiaux de MP plus fréquents (24 % contre 18 % ; p=0,006), déficits cognitifs plus fréquents (p=0,007), en revanche les débuts asymétriques, la bradykinésie, l’instabilité posturale, le tremblement de repos et la rigidité étaient significativement moins fréquents.

Les mutations de GBA quelles qu’elles soient, et dans tous les groupes ethniques, sont donc un facteur de susceptibilité de la MP. Il reste bien sûr à élucider le mécanisme par lequel ces mutations de GBA favorisent l’apparition d’une MP. Ceci pourrait alors peut-être conduire à des progrès thérapeutiques.

Dr Anastasia Roublev

Référence
Sidransky E et coll. : Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s. N Engl J Med 2009; 361: 1651-61.

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