Les facteurs de risque sont nombreux dans la maladie d’Alzheimer
(MA). La composante génétique a été bien identifiée dans les MA à
début précoce. Plusieurs gènes ont été identifiés il y a plus d’une
décennie : préséniline 1 et 2, précurseurs de la protéine amyloïde.
Par contre, dans la MA à début tardif, seul le gène de
l’apolipoprotéine ε a été identifié comme facteur de risque.
Pourtant, plusieurs études génétiques utilisant le criblage complet
du génome (GWAS) ont tenté ces dernières années d’identifier des
nouveaux gènes.
Ces échecs signifient-ils le glas de ce type d’approche ? En
fait non car ces études manquaient simplement de puissance. Ainsi,
récemment plusieurs groupes ont publié des résultats positifs grâce
à des études collaboratives de grande ampleur. Harold et
collaborateurs ont ainsi publié dans Nature Genetics les
résultats d’une étude effectuée à partir d’échantillons de 10 000
sujets sains et de 5 900 patients MA. Deux gènes codant pour des
protéines ont ainsi été identifiés : CLU (clusterin ou
apolipoprotéine J) et PICALM (phosphatidylinositol-binding
clathrin assembly). Ces résultats ont été répliqués par les mêmes
auteurs dans une autre population. Lambert et collaborateurs ont
aussi retrouvé une relation avec CLU et un autre gène CR1
(complement component [3b/4b] receptor 1). CLU est un candidat
sérieux car cette protéine est présente dans les plaques amyloïdes
et exprimée dans le liquide céphalorachidien.
Dans un éditorial publié dans Lancet Neurology,
Margaret A. Pericak-Vance et Jonathan L. Haines présentent une
synthèse de ces dernières avancées et font un plaidoyer pour ces
méga-études collaboratives.
Dr Christian Geny
Pericak-Vance MA et Haines JL : Beyond proof of principle: new genes for Alzheimer's disease through collaboration. Lancet Neurol 2009 ; 8 : 977-979. Harold D et coll. : Genome-wide association study identifi es variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet 2009 ; 41 : 1088–93.
Lambert JC et coll. : Genome-wide association study identifi es variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet 2009 ; 41 : 1094–99.
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