Le microbiote intestinal comprend des milliers d'espèces
bactériennes différentes et son équilibre joue un rôle majeur dans
l’état de santé de l’organisme qui l’abrite par ses actions
bénéfiques à plusieurs niveaux : interaction avec les cellules
épithéliales, fermentation digestive, fonctionnement du système
immunitaire intestinal et protection contre la colonisation par des
espèces pathogènes. Sa résilience naturelle lui permet de faire
face à un stress modéré et de revenir à son état antérieur, mais
une rupture plus marquée de son équilibre est associée à de
nombreuses pathologies digestives, fonctionnelles, infectieuses ou
inflammatoires. Est-il alors possible de lutter contre cette
dysbiose intestinale et la restauration du microbiote
présente-t-elle un intérêt thérapeutique ?
Impact de S. boulardii sur la composition du
microbiote fécal dans un modèle animal
Dans un modèle de souris gnotobiotique, des animaux
génétiquement dépourvus de flore ont reçu une suspension de
microbiote fécal humain et ont été maintenus en milieu stérile (1).
Pour rappel, un gnotobiote est un organisme de laboratoire
spécialement élevé dans un environnement contrôlé afin que sa
microflore (intestinale en général) soit spécifique et connu.
Ces souris ont ensuite été réparties en 4 groupes : 6 souris
témoins, 6 souris traitées par amoxicilline-acide clavulanique
pendant 7 jours, 6 souris qui ont reçu la levure Saccharomyces
boulardii et 6 souris traités à la fois par
antibiothérapie et levure. Les espèces bactériennes prédominantes
ont été quantifiées par hybridation fluorescente in situ avec
cytométrie en flux.
Il en ressort que l’administration isolée de S.
boulardii n’a pas modifié quantitativement l’ensemble du
microbiote ni les espèces dominantes et la levure a disparu du
contenu luminal. En revanche, sous antibiothérapie, la composition
du microbiote a changé avec augmentation des taux de Bacteroides et
forte diminution de ceux de C. coccoides-E rectale. A l’arrêt de
l’antibiothérapie, le retour aux valeurs initiales des différents
groupes bactériens a été significativement plus rapide chez les
souris recevant S. boulardii. De plus, l’analyse des
cellules dendritiques dérivées de précurseurs spléniques prélevés
le lendemain de l’arrêt des antibiotiques a montré une augmentation
de l’expression des antigènes membranaires (molécules CMH et CD86)
et de l’activité phagocytaire, traduisant leur activation
fonctionnelle. L’association de S. boulardii diminuait en
revanche l’expression des antigènes membranaires des cellules
dendritiques.
Cette étude française menée chez la souris apporte ainsi
l’éclairage des nouveaux outils moléculaires et montre que S.
boulardii participe à la normalisation des groupes
dominants du microbiote luttant ainsi contre le déséquilibre induit
par l’antibiothérapie. S boulardii entraîne parallèlement
une diminution de l’activation fonctionnelle des cellules
dendritiques présentatrices d’antigène déclenchée par
l’antibiotique et cette action pourrait aussi faire partie de ses
propriétés probiotiques.
Biostructure du microbiote fécal chez des sujets sains
et atteints de diarrhée chronique
Une équipe allemande a utilisé l’hybridation fluorescente in
situ pour évaluer quantitativement la biostructure du microbiote
fécal chez 20 patients atteints d’une diarrhée chronique
idiopathique et chez 20 sujets témoins, et a suivi leur évolution
sous traitement par S. boulardii (2). Les patients ont
fait l’objet d’une investigation diagnostique gastro-entérologique
complète (coloscopie, gastroscopie, échographie et analyses
biologiques) et ceux qui présentaient une diarrhée idiopathique
depuis au moins 12 mois, avec une moyenne hebdomadaire de 4 selles
ou plus par jour, ont été inclus.
Rappelons que le milieu colique normal comprend 3 zones
fonctionnelles : une couche externe de mucus visqueux impénétrable
aux bactéries, une zone interne de fermentation caractérisée par
une importante concentration bactérienne et une zone
transitionnelle contenant un mucus plus hydraté et partiellement
pénétrable par les bactéries. Les résultats de cette étude montrent
qu’en cas de diarrhée chronique, la structure microscopique des
cylindres fécaux, la composition microbienne et l’organisation
structurelle du microbiote sont profondément altérées. La structure
microscopique des fèces des patients diarrhéiques chroniques se
caractérise par la présence de dépôts, de septa et de stries de
mucus. Quant au microbiote fécal, il a été observé une réduction
significative des concentrations de bactéries habituelles
(Eubacterium rectale, Bactéroïdes et Faecalibacterium
prausnitzii), la suppression de la fluorescence liée aux
bactéries habituelles dans les parties centrales du cylindre fécal,
et une augmentation significative des bactéries mucotropes
(Enterobacteriaceae et Hel274) à la fois dans la zone transition
fèces/mucus et dans la partie centrale des fèces. De plus, les
concentrations de toutes les bactéries occasionnelles sont
augmentées chez les patients atteints de diarrhée chronique avec
une différence significative par rapport aux sujets témoins pour
Bifidobacterium, E. cylindroides, et C.
histolyticum.
Après supplémentation orale par S. boulardii, les
selles des sujets bien portants ne sont pas modifiées. En revanche,
le traitement par S. boulardii améliore significativement
la biostructure fécale des patients diarrhéiques chroniques avec
une augmentation des concentrations en bactéries habituelles, une
réduction du mucus dans les fèces, une diminution des bactéries
mucotropes (Hel274)en région centrale des fécès et une moindre
augmentation des bactéries occasionnelles Bifidobacterium et
E.cylindroïdes. Sur le plan clinique, la prise de S.
boulardii s’accompagne d’une disparition partielle des
symptômes diarrhéiques (diminution du nombre moyen de selles) dans
40 % des cas et d’une disparition complète (moins de 3 selles par
jour) dans 30 % des cas.
Des effets thérapeutiques de S. boulardii sur
Clostridium difficile et sur les voies de l’inflammation
D’autres effets protecteurs et thérapeutiques de la levure ont
été constatés récemment, comme son impact positif sur l’infection
récidivante à Clostridium difficile. Elle inhibe la pullulation
microbienne intestinale de la bactérie (pullulation entretenue par
le traitement antibiotique de l’infection initiale) ainsi que son
adhérence cellulaire épithéliale. Elle sécrète également une
protéase active contre la toxine A du Clostridium et son
récepteur intestinal, et exerce un effet immunostimulant en
stimulant la sécrétion d’IgA dirigés spécifiquement contre cette
toxine A.
S. boulardii et les protéines qu’elle sécrète inhibent
aussi la production de cytokines pro-inflammatoires en interférant
avec le facteur nucléaire de l’inflammation NF-kappaB et en
modulant l’activité des MAP-kinases ERK 1/2, molécules de
signalisation participant à plusieurs fonctions cellulaires
essentielles dans la diarrhée et les états inflammatoires
intestinaux. A l’inverse elle stimule l’expression du récepteur
PPAR-gamma qui exerce un effet protecteur contre l’inflammation
intestinale et les maladies inflammatoires intestinales. Les
données disponibles sont en faveur d’une action de S.
boulardii sur plusieurs voies de signalisation de
l’inflammation de l’hôte. De plus, elle inhibe la migration des
cellules T en les séquestrant dans les ganglions lymphatiques
mésentériques et pourrait aussi agir par ce biais sur les maladies
intestinales inflammatoires.
Les recherches se poursuivent
Depuis les premières expérimentations de la levure non pathogène
S. boulardii dans le traitement des gastro-entérites
aiguës, et la démonstration de son efficacité dans la prévention de
la diarrhée associée aux antibiotiques par plusieurs essais et
méta-analyses chez l’enfant et l’adulte, les applications
thérapeutiques potentielles de ce probiotique se sont
considérablement élargies.
La poursuite des travaux à l’échelle moléculaire devrait
permettre de mieux comprendre les différents mécanismes d’action de
S. boulardii et de préciser toutes ses cibles
thérapeutiques potentielles.
Dr Odile Biechler
Collignon A : S boulardii, microbiota and antibiotics. Pothoulakis G : Updates on S boulardii.
Swidsinski A : S boulardii, microbiota and chronic idiopathic diarrhea.
“The intestinal microbiota, equilibrum et disorders” (Barcelone) : 2 octobre 2009. International Workshop organisé par Biocodex.
(1)Barc MC et coll. : Molecular analysis of the digestive microbiota in a gnotobiotic mouse model during antibiotic treatment : influence of Saccharomyces boulardii. Anaerobe 14 (2008) : 229-233.
(2)Swidsinski A et coll. : Biostructure du microbiote fécal chez des sujets contrôles sains et chez des patients atteints de diarrhée chronique idiopathique. Gastroenterology 2008 ; 135 : 568-579.
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