La thérapie génique vient de faire un grand pas en
avant. Avec la publication des résultats très positifs obtenus
par une équipe internationale chez une douzaine de patients
souffrant d’une dégénérescence rétinienne d’origine génétique.
Sous l’appellation d’amaurose congénitale de Leber (ACL), on
réunit aujourd’hui un groupe d’affections génétiques rétiniennes en
rapport avec des mutations portant sur 13 gènes différents. La
maladie qui se transmet le plus souvent sur le mode autosomique
récessif se manifeste par une dégénérescence rétinienne qui se
traduit par une baisse importante de l’acuité visuelle évoluant
rapidement vers la cécité et s’accompagnant d’un nystagmus.
Dans 6 % des cas environ, l’ACL est liée à une mutation du gène
RPE65 qui code pour une enzyme de l’épithélium
pigmentaire, l’isomerohydrolase qui catalyse la synthèse d’un
précurseur de la rhodopsine indispensable à la phototransduction et
à la vision.
Depuis plusieurs années ce type d’ACL est la cible privilégiée
de tentative de thérapie génique. En 2006, une équipe nantaise
avait publié des données très encourageantes obtenues sur un modèle
canin de la maladie après injection sous rétinienne d’un vecteur
viral porteur du gène RPE65 (1). Il y a un an deux équipes
rapportaient les résultats préliminaires observés chez les 6
premiers adultes traités par un protocole de thérapie génique
proche (2,3). Avec 5 mois de recul, les 3 malades traités par
l’équipe italo-américaine avaient bénéficié d’une amélioration
modeste de l’acuité visuelle et du réflexe pupillaire à la lumière
ainsi que d’une diminution du nystagmus. Après ce traitement, un de
ces patients avait pu s’orienter correctement lors d’un test de
déambulation.
Devant l’innocuité apparente de cette thérapie génique et ces
premiers résultats favorables, l’équipe d’Albert Maguire et coll. a
entrepris une étude de phase 1 portant sur 12 patients et incluant
cette fois 4 enfants âgés de 8 à 11 ans. Pour tous ces malades une
injection sous rétinienne d’un adénovirus porteur du gène
RPE65 (AAV2-hRPE65v2) a été réalisée dans l’œil le plus
atteint. Trois doses croissantes de virus ont été testées (1,5 x
1010, 4,8 x1010 et 1,5 x
1011).
Des vidéos démonstratives
Avec jusqu’à deux ans de recul, les résultats sont tout à fait
positifs. Pour tous ces malades on a constaté une amélioration à la
fois subjective et objective de l’œil traité débutant dès les
premiers jours. L’acuité visuelle s’est améliorée chez 7 patients,
est restée stable chez 4 sujets et s’est détériorée chez un malade.
Le champ visuel de tous les patients a été étendu. La sensibilité à
la lumière s’est accrue chez tous les patients testés et la réponse
pupillaire à la lumière s’est améliorée dans les 11 cas où elle a
été mesurée. Le gain en terme de sensibilité à la lumière est
apparu corrélé à l’âge au traitement, les meilleurs résultats étant
observés chez les enfants (gain moyen de 2,2 log chez les 4 enfants
et de 1,2 log chez les adultes).
L’épreuve de déambulation parmi des obstacles standardisés a été
particulièrement démonstrative. Avant traitement, 11 des 12 malades
éprouvaient de grandes difficultés lors de ce test en particulier
lorsque la luminosité était faible. Chez les 4 enfants, les vidéos
montrent une amélioration substantielle après la thérapie génique
avec moins d’erreurs et un temps de réalisation plus court.
Aucun effet secondaire durable (local ou général) n’a été
constaté chez ces patients, aux doses utilisées.
La thérapie génique s’est donc révélée efficace chez ces
patients souffrants de cécité complète ou quasi complète avec une
amélioration très sensible et stable notamment chez les enfants.
Les prochaines étapes pourraient évaluer l’intérêt d’un traitement
plus précoce, d’une injection portant sur les deux yeux ainsi que
les effets à long terme de cette thérapie sur la progression de la
dégénérescence rétinienne.
D’autres formes d’ACL et d’autres maladies rétiniennes à début
précoce pourraient également être l’objet d’essais cliniques. Plus
généralement ce succès marquera sans doute un tournant dans la
brève histoire de la thérapie génique et laisse espérer des progrès
significatifs dans la prise en charge d’autres affections
génétiques.
Dr Anastasia Roublev
Maguire A et coll. : Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber’s congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2009; publication avancée en ligne le 24 octobre 2009 (D0I:10.1016/S0140-6736(09)61836-5).
1)Le Meur G et coll. : Restoration of vision in RPE65-deficient Briard dogs using an AAV serotype 4 vector that specifically targets the retinal pigmented epithelium. Gene Ther., 2007;14 : 292-303.
2)Brainbridge J et coll. Effect of gene therapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med., 2008 ; 358 : 2231-9..
3)Maguire A et coll. : Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med 2008; 358 : 2240-8.
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