S. CATTEAU-JONARD,
Hôpital Jeanne de Flandre, Lille
Le syndrome des ovaires polymicrokystiques regroupe trois
composantes intriquées et non systématiquement présentes :
l’hyperandrogénie, le syndrome métabolique et les troubles de la
folliculogenèse. Le traitement dépendra des symptômes présentés par
la patiente. La prise en charge du syndrome métabolique (lorsqu’il
est présent) est primordiale.
Physiopathologie
Le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK) est la cause
la plus fréquente d’anovulation, d’infécondité et d’hyperandrogénie
chez la femme ; en effet, 5 à 10 % des femmes en âge de procréer en
sont affectées (1). En dépit des efforts considérables pour en
déterminer la cause, la physiopathologie du SOPMK reste mal
comprise, mais les preuves s’accumulent pour suggérer que les
principales anomalies sont primitivement ovariennes. Tout concourt
à faire penser que le SOPMK résulte d’un processus exagéré de
maturation pubertaire, ovarienne et parfois surrénalienne, sur un
terrain prédisposé. En effet, le SOPMK est à l’évidence une maladie
programmée, sous-tendue par une prédisposition génétique, encore
mal cernée.
Le(s) gène(s) concerné(s) a(ont) vraisemblablement un rôle dans
la régulation des ARNm codant pour les enzymes impliquées dans la
production d’androgènes par les cellules ovariennes (cellules
thécales) et peut-être surrénaliennes. Cette maladie, avant tout
ovarienne, est programmée, mais elle reste quiescente jusqu’à la
puberté car elle ne peut s’exprimer en l’absence de la LH
hypophysaire. Toutefois, on ne peut plus donner à la LH un rôle
central, comme en témoigne, entre autres arguments, le fait qu’une
mutation activatrice du récepteur de la LH n’est pas capable à elle
seule d’entraîner un SOPK lorsqu’elle est présente chez les soeurs
de garçons présentant une puberté précoce par « testotoxicose
».
Il semble donc qu’il faille un deuxième événement pour permettre
à la maladie de se révéler. Dans la majorité des cas, ce deuxième
événement pourrait être l’exagération d’un phénomène physiologique,
à savoir l’acquisition de l’insulinorésistance et de
l’hyperinsulinisme qui en résulte, accompagnant normalement le
processus de puberté. L’hyperandrogénie est, en effet, amplifiée
par l’hyperinsulinisme qui augmente la fraction libre active des
androgènes circulants en diminuant sa protéine de transport
(sex hormone binding globulin, SHBG) et qui accroît les
effets de la LH sur la synthèse stéroïdienne des cellules thécales.
C’est ce scénario « physiologique » qui est vraisemblablement en
cause dans la grande majorité des cas, surtout s’il existe une
prédisposition génétique à l’insulinorésistance « commune », socle
du syndrome métabolique ravageant nos populations sédentaires et
trop bien nourries.
Toutefois, certains émettent l’hypothèse que
l’insulinorésistance du SOPMK ne serait pas d’origine génétique
mais qu’elle résulterait d’une « reprogrammation in utero » du
tissu adipeux, due à l’hyperandrogénie systémique venant de
l’ovaire foetal ; ce dernier serait, quant à lui, programmé
génétiquement pour être spontanément hyperandrogénique. Cette
reprogrammation concernerait également l’hypothalamus, avec, pour
conséquences à la puberté, l’hypersécrétion de LH (2).
Tout hyperinsulinisme non
physiologique est susceptible de révéler une
prédisposition génétique au SOPMK, pendant et parfois même avant la
puberté.
Comment faire le diagnostic de SOPMK ?
Rappelons que, chez l’adulte, les critères retenus par la
conférence de consensus de Rotterdam (3) pour le diagnostic de
SOPMK sont les suivants :
– oligo- et/ou anovulation ;
– hyperandrogénie clinique et/ou biologique ;
– aspect échographique d’ovaires polymicrokystiques (présence de ≥
12 follicules de 2 à 9 mm de diamètre dans chaque ovaire et/ou
augmentation du volume ovarien > 10 ml).
Deux critères sur trois sont suffisants pour retenir le
diagnostic de SOPMK, après exclusion des autres étiologies
d’hyperandrogénie et/ou de dysovulation. En revanche, il convient
de rechercher dans tous les cas un syndrome métabolique qui se
constitue bien souvent dès l’adolescence, traduisant un
hyperinsulinisme. Il se caractérise par une obésité de type
androïde (adiposité abdominale avec tour de taille > 80 cm) et
plus rarement par un acanthosis nigricans, signe
d’insulinorésistance sévère. Une intolérance aux hydrates de
carbone (glycémie à jeun > 1 g/l), voire un diabète de type 2
doivent également être recherchés et surtout des anomalies
lipidiques (élévation des triglycérides > 1,5 g/l, diminution du
cholestérol-HDL < 0,5 g/l), de même qu’une HTA. Une
hyperglycémie provoquée par voie orale sera réalisée en cas d’IMC
> 30 kg/m2 ou de contexte familial d’insulinorésistance. Le plus
important est de déceler le plus précocement possible
l’insulinorésistance et l’obésité naissante qui lui sont souvent
associées, afin d’en prévenir les complications ultérieures sur la
fécondité et les risques métaboliques et cardiovasculaires.
Traitement
Il dépend de l’âge d’apparition et de l’intensité des
symptômes.
Traitement hormonal
Chez l’adolescente ayant terminé sa croissance et
sa puberté, de même que chez la femme, et en l’absence des
contre-indications usuelles, le traitement de première intention
d’une hyperandrogénie modérée est l’administration de contraceptifs
oraux inhibant le fonctionnement ovarien. En réduisant le taux de
gonadotrophines et en augmentant celui de la SHBG, ils diminuent
les taux circulants de T libre. Il convient d’utiliser des pilules
au progestatif non androgénique comme le désogestrel ou le
gestodène. Les pilules contenant de la drospirénone, de l’acétate
de chlormadinone ou du norgestimate sont, a priori, encore plus
adaptées puisque le progestatif a une action antiandrogénique.
Cependant, leur réelle supériorité par rapport aux autres
progestatifs sur l’hyperandrogénie clinique reste à démontrer. Les
pilules contenant 2 mg d’acétate de cyprotérone à action
antiandrogénique peuvent, bien sûr, être prescrites mais leur
teneur en éthinylestradiol (35 μg) amène quelques réserves pour un
usage chez l’adolescente.
L’acétate de cyprotérone est le principal
traitement antiandrogène en cas d’hirsutisme avéré. Les
premiers effets se manifestent sur l’acné et la séborrhée (3 mois),
suivis de ceux, plus lents, sur l’hirsutisme (6 mois). Il est
important de prévenir les patientes de ce délai d’action et de les
inciter à poursuivre les mesures cosmétiques. Pris 20 ou 21 jours
par mois à la dose de 50 mg par jour, il est antigonadotrope, dès
le premier cycle. Il convient de l’associer à du 17 β-estradiol
afin d’éviter des métrorragies par atrophie endométriale. Un
minimum d’un an est nécessaire pour une bonne efficacité. Le relais
peut ensuite être pris par un estroprogestatif de nouvelle
génération, dénué d’action androgénique.
La spironolactone est utilisée surtout aux
États-Unis pour son action antiandrogène relevant, d’une part,
de la diminution de la biosynthèse de la testostérone par
inhibition du cytochrome P450 et, d’autre part, de l’inhibition de
la liaison de la DHT aux récepteurs des androgènes. Son effet à la
dose de 100 à 200 mg/j en continu est net dès le 3e mois
d’utilisation. Il est préférable de l’utiliser en association avec
un progestatif ou un estroprogestatif car, seule, elle est
responsable de troubles du cycle et n’a pas d’effet
contraceptif.
Enfin, certains proposent d’utiliser le
flutamide. Cet antiandrogène non stéroïdien n’a pas l’AMM en
France, en tant que traitement antiandrogène chez la femme. Il est
cependant proposé par certains, à la dose de 62,5 mg/j, en
association avec un estroprogestatif de 3e ou 4e génération, car il
n’a pas d’effet contraceptif. Un plus long recul est nécessaire
avant de pouvoir en conseiller une large utilisation. Il convient
d’associer à ces traitements médicaux des mesures cosmétiques dont
la mieux tolérée et la plus efficace est l’épilation laser,
toutefois non prise en charge par l’assurance maladie.
L’eflornithine, récemment commercialisée en France, est le premier
topique ralentissant la croissance du poil, mais il s’agit d’un
traitement d’appoint.
Traitement du versant métabolique de la
maladie
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EN PRATIQUE
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• Les pilules estroprogestatives sont à prescrire en première
intention chez les patientes présentant un SOPMK avec
hyperandrogénie modérée et troubles du cycle.
• En cas d’hyperandrogénie clinique majeure, l’acétate de
cyprotérone à la dose de 50 mg/j associé à du 17 β estradiol sera
privilégié.
• Quoiqu’il en soit, il faut profiter de la période contraceptive
et de la prise en charge de l’hyperandrogénie pour dépister
l’insulinorésistance et en minimiser l’évolution.
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Chez les patientes en surpoids, une réduction pondérale apporte une
amélioration des symptômes d’hyperandrogénie, de l’hyperinsulinisme
et du syndrome métabolique. Les pilules estroprogestatives ne
semblent pas avoir d’effet aggravant sur l’hyperinsulinisme chez
les patientes de poids normal et leurs effets seraient modérés chez
les patientes en surpoids.
Sans qu’elle soit pour autant une alternative, des études ont
montré l’efficacité de la metformine sur le syndrome métabolique
mais aussi sur l’hyperandrogénie (4). Toutefois, la métaanalyse de
Costello et coll. (5) n’encourage pas à privilégier la metformine
comparativement aux estroprogestatifs et l’ajout de metformine aux
estroprogestatifs ne semble pas très efficace.
| POINTS À RETENIR |
• L’excès de synthèse d’androgènes par les cellules thécales
représente le phénomène primitivement responsable du SOPMK.
• Le syndrome métabolique n’est pas constant dans le
SOPMK, mais l’aggrave.
• Après la prise en charge du syndrome métabolique s’il
existe, le traitement de première intention du SOPMK est
la pilule estroprogestative, en l’absence de contre-indication, et
en cas d’hyperandrogénie clinique modérée. L’acétate de cyprotérone
sera prescrit en cas d’hirsutisme. |
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De plus, la metformine n’a pas l’AMM chez les sujets non
diabétiques en France. Son utilisation pourrait être un bon
complément lorsque le syndrome métabolique est au premier plan et
résiste aux règles hygiénodiététiques. Cependant, son utilisation
au long cours dès l’adolescence, proposée par certains, n’est pas
sans poser des problèmes éthiques et économiques. En outre, faute
d’un recul suffisant, rien ne démontre à ce jour qu’elle va
diminuer le risque cardiovasculaire à long terme.
Références
1. Norman RJ et al. Polycystic ovary syndrome. Lancet 2007 ; 370
: 685-97.
2. Abbott DH et al. Insights into the development of polycystic
ovary syndrome (PCOS) from studies of prenatally androgenized
female Rhesus monkeys. Trends Endocrinol Metab 1998 ; 9 :
62-7.
3. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term
health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum
Reprod 2004 ; 19 : 41-7.
4. Ibanez L et al. Insulin sensitization for girls with precocious
pubarche and with risk for polycystic ovary syndrome: effects of
prepubertal initiation and postpubertal discontinuation of
metformin treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89 :
4331-7.
5. Costello M et al. Insulin-sensitising drugs versus the combined
oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes,
cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary
syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2007(1): p. CD005552.
Copyright © Len medical, Gynecologie pratique, septembre 2008
