P. THIS,
Institut Curie, Paris
La prise en charge des femmes génétiquement prédisposées
est très délicate, nécessairement multidisciplinaire, et ne peut se
concevoir que dans des équipes spécialisées, en raison non
seulement des difficultés techniques qu’elle soulève (gestion d’une
image radiologique anormale, chirurgie prophylactique) mais aussi
de ses aspects éthiques : information détaillée, propositions
validées collégialement et décision médicale partagée. Mise au
point.
Quelle prise en charge peut-on proposer aujourd’hui à une femme
indemne génétiquement prédisposée (GP), porteuse d’une mutation
BRCA1/2, et présentant de ce fait un risque très augmenté de cancer
du sein et de l’ovaire (tableaux 1 et 2) ?
Prise en charge mammaire
Deux grandes stratégies peuvent être proposées aujourd’hui :
soit la surveillance par IRM mammaire, soit le recours à des
méthodes de prévention chirurgicale ou médicamenteuse.
La surveillance
La première stratégie repose sur un dépistage très attentif afin de
détecter précocement des petits cancers du sein potentiellement
curables. L'
American Cancer Society a récemment recommandé
que l’IRM mammaire soit proposée en plus de la mammographie aux
femmes GP qui optent pour la surveillance (1). Plusieurs études
prospectives chez des femmes GP ont retrouvé, par comparaison aux
autres modalités de surveillance, une sensibilité supérieure de
l’IRM et des taux de cancers d’intervalle plus faibles (10 % contre
50 %), mais une spécificité inférieure. Il est recommandé un examen
clinique tous les 6 mois à partir de l’âge de 20 ans et une
surveillance associant mammographie, échographie, et IRM mammaire
annuellement à partir de l’âge de 30 ans, ou 5 ans avant l’âge du
cancer du sein le plus précoce dans la famille, si celui-ci est
survenu avant l’âge de 35 ans. Il est également conseillé
d’effectuer un bilan mammaire complet avant la mise en route d’une
grossesse.
Les méthodes de prévention
La mammectomie prophylactique
La mammectomie prophylactique (MP) consiste à retirer la glande
mammaire et la plaque aérolomamelonnaire et s’accompagne en général
d’une reconstruction mammaire dans le même temps. Une revue
systématique de la littérature (2) a récemment conclu à des
réductions de risque de cancer du sein de 91 à 100 % pour des
durées de suivi allant de 3 à 7 ans. Dans le groupe des femmes
opérées, les cancers du sein sont survenus après mammectomie
sous-cutanée ; aucun n’est survenu après MP totale. Il n’est pas
encore possible de conclure sur l’efficacité de la MP en termes de
mortalité. Plusieurs études ont tenté de cerner les conséquences
psychiques et sociales des MP (3,4). Elles montrent qu’il faut
dissocier la satisfaction liée à l’acte prophylactique et celle
liée à la reconstruction elle-même, laquelle dépend étroitement des
complications, des séquelles et des résultats esthétiques. Les
conséquences négatives à long terme de cette intervention,
notamment dans le domaine de la sexualité, ne doivent pas être
sous-estimées. Le choix de réaliser une MP ne peut donc se
concevoir que si la femme concernée est parfaitement informée des
autres options que l’on peut lui proposer.
La chimioprévention
Il existe un faisceau d’arguments pour penser que la
tumorigenèse chez les femmes GP est, au moins initialement,
sensible aux estrogènes et aux antiestrogènes(5).
À ce jour, plusieurs antiestrogènes ont été ou sont testés chez
des femmes « à risque de cancer du sein » : le tamoxifène,
le raloxifène et les antiaromatases. En France, ces composés ne
disposent pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette
indication ; ils ne peuvent être proposés que dans le cadre
d’essais cliniques. Depuis avril 2008, en France, on peut proposer
aux femmes ménopausées porteuses d’une mutation BRCA1 ou 2 de
participer à l’essai LIBER, une étude multicentrique, de phase
IIIb, randomisée, en double aveugle, comparant le traitement par
létrozole (2,5 mg/j) au placebo, en prévention du cancer du sein
invasif.
Prise en charge ovarienne
La surveillance par échographie pelvienne est recommandée
annuellement dès l’âge de 35 ans chez les jeunes femmes GP. Cette
surveillance est malheureusement décevante car elle n’est ni
sensible, ni spécifique. En pratique, on recommande aujourd’hui aux
jeunes femmes GP une annexectomie prophylactique. Outre la
réduction considérable (de l’ordre de 80 à 95 % selon les séries)
du risque de cancer de l’ovaire que cette intervention confère (6),
on constate également une réduction d’environ 50 % du risque de
cancer du sein (7). L’annexectomie prophylactique est recommandée
en principe à partir de l’âge de 40 ans, voire dès 35 ans chez les
jeunes femmes qui ont réalisé leur désir parental ; elle peut être
différée à 45 voire 50 ans, en cas de mutation du gène BRCA2. Elle
est suivie d’une ménopause chirurgicale. La prescription d’un
traitement hormonal de substitution est controversée. Elle est
acceptable chez les jeunes femmes qui le souhaitent, qui sont bien
informées de leur risque de cancer du sein, très supérieur à celui
des femmes de la population générale, et à condition que ce
traitement ne soit pas prolongé au-delà de l’âge habituel de la
ménopause (8).
Organisation de la prise en charge
En France, la prise en charge des femmes GP a fait l’objet d’une
expertise collective (9). Depuis 2004, il est recommandé de leur
donner une information très complète sur les avantages, les
inconvénients et les limites des différentes options.
• Actuellement, en France, la majorité des femmes GP optent pour
la surveillance par IRM mammaire.
• La MP ne peut leur être proposée avant l’âge de 30 ans. Elle doit
faire l’objet d’une discussion multidisciplinaire associant le
généticien, le gynécologue, le chirurgien reconstructeur ; un
entretien avec un psychooncologue doit être réalisé. L’avis et la
participation du conjoint à la décision sont conseillés. Un délai
de réflexion d’au moins 4 mois doit être respecté. En pratique, de
nombreux éléments entreront dans la prise de décision d’une femme
d’effectuer cette intervention, notamment les caractéristiques
cliniques, radiologiques, son vécu de la surveillance, son histoire
familiale, ses responsabilités et l’appréciation subjective de son
risque personnel de cancer du sein.
• De même, l’annexectomie prophylactique n’est effectuée qu’au
terme d’un parcours comprenant une consultation de génétique, une
information très complète par le gynécologue sur les avantages,
inconvénients et modalités de cette recommandation, un entretien
avec un psycho- oncologue, le respect d’un délai de
réflexion.
• Les indications de chirurgie prophylactique doivent être validées
en concertation pluridisciplinaire.
Références
1. Saslow D, Boetes C, Burke W et al. American Cancer Society
Guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to
mammography. CA Cancer J Clin 2007 ; 57 : 75-89.
2. Bermejo-Pérez M, Marquez-Calderon S, Llanos-Méndes A.
Effectiveness of preventive interventions in BRCA1/2 gene mutation
carriers: a systematic review. Int J Cancer 2007 ; 121 :
225-31.
3. Frost MH, Schaid DJ, Sellers TA et al. Long-term satisfaction
and psychological and social function following bilateral
prophylactic mastectomy. JAMA 2000 ; 284 : 319-24.
4. Bresser P, Seynaeve C, Vangool A et al. Satisfaction with
prophylactic mastectomy and breast reconstruction in genetically
predisposed women. Plast Reconstr Surg 2006 ; 117 : 1675-82.
5. Pujol P, This P, Noruzinia M et al. Estrogens, anti-estrogens
and familial breast cancer. Bull Cancer 2004 ; 91 : 583- 91.
6. Finch A, Beiner M, Lubinski J et al. Salpingo-oophorectomy and
the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in
women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA 2006 ; 296 :
185-92.
7. Rebbeck T, Lynch H, Neuhausen S. Prophylactic oophorectomy in
carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002 ; 346 :
1616-22.
8. Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T et al. Effect of short-term
hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after
bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2005 ; 23 :
7804-10.
9. Eisenger F, Bressac B, Castaigne D et al. Identification et
prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du
sein et de l'ovaire (mise à jour 2004). Bull Cancer 2004 ; 91 :
219-37.
10. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S et al. Average risks of breast
and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations
detected in case Series unselected for family history: a combined
analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003 ; 72 : 1117-30.
Copyright © Len medical, Gynecologie pratique, septembre 2009
