Nilotinib en première ligne dans la LMC en phase chronique : vers le déclin de l’imatinib ?

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de seconde génération sont actuellement évalués en première ligne face à l’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) au sein d’essais industriels de phase III et les résultats préliminaires de ces essais seront peut être rendus publics lors du congrès de l’ASH en décembre 2009. En attendant, le groupe coopératif italien a mené un essai non comparatif de phase II évaluant l’efficacité du nilotinib en première ligne chez 73 patients nouvellement diagnostiqués dont les résultats viennent d’être publiés. Même si l’imatinib a révolutionné le pronostic de la maladie, certains patients ne tolèrent pas ou répondent insuffisamment au médicament et il était évident que les médicaments de seconde génération, arrivés sur le marché de la résistance et de l’intolérance tenteraient de concurrencer l’imatinib dans le champ de la première ligne.

Le nilotinib a donc été débuté à 800 mg/j en 2 prises et l’objectif principal de l’essai était le taux de réponse cytogénétique complète (RCC) à 1 an, marqueur prédictif de survie. Les résultats sont présentés avec un suivi médian de 15 mois (12-24). Le score de Sokal au diagnostic était faible dans 45 % des cas, intermédiaire dans 41 % des cas et élevé dans 14 % des cas. Les taux de réponses sont extrêmement élevés. Les taux de réponse hématologique complète (RHC) à 3, 6 et 12 mois sont de respectivement 100 %, 99 % et 97 %. Les taux de RCC à 3, 6 et 12 mois sont de respectivement 78 %, 96 % et 96 %. Les taux de réponse moléculaire majeure (RMM) à 3, 6 et 12 mois sont de respectivement 52 %, 66 % et 85 %. Ces taux de réponse dépassent largement ceux rapportés dans l’essai IRIS avec l’imatinib, même s’il ne s’agit pas là d’un essai comparatif. La tolérance du nilotinib a été satisfaisante, sans surprise par rapport aux connaissances acquises sur le médicament et issues des essais chez les patients résistants et intolérants. Au plan extra hématologique, les événements indésirables les plus fréquents ont été les éruptions cutanées, douleurs musculaires, conjonctivites et sècheresse oculaire, troubles digestifs, le plus souvent de grade 1 ou 2. Les syndromes œdémateux et crampes ne sont pas l’apanage du nilotinib contrairement à ce qui est observé sous imatinib. L’élévation de la bilirubine, des transaminases, de la lipase et de l’amylase ont été fréquentes mais la plupart du temps bénignes, ainsi que les hypocalcémies, hypophosphorémies, connues avec tous les ITK. Une hyperglycémie a été observée dans 12 % des cas, le plus souvent transitoire et ne nécessitant pas de traitement. Les cytopénies ont été rares, avec un maximum de 16 % tous grades confondus et de 5 % pour les grades 3 et 4. Globalement, 74 % des patients ont reçu une dose entre 600 et 800 mg/j et les interruptions thérapeutiques pour toxicité ont été de courte durée.

Au total, un taux de réponse extrêmement élevé et des réponses obtenues extrêmement rapidement. Nous ne savons pas encore quel avantage de survie apportent ces résultats par rapport à l’imatinib ni si le score de Sokal demeure un facteur pronostic préthérapeutique de réponse. Autant de questions dont les réponses seront vraisemblablement apportées par les essais industriels en cours. Mais l’on voit d’ores et déjà se profiler la fin de l’ère imatinib en première ligne …

Dr Delphine Rea

Référence
Rosti G et coll. : Nilotinib for the frontline treatment of Ph+ chronic myeloid leukemia. Blood. Publication avancée en ligne le 12 Octobre 2009 ; doi: 10.1182/blood-2009-07-232595.

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