Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de seconde génération
sont actuellement évalués en première ligne face à l’imatinib dans
la leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) au sein
d’essais industriels de phase III et les résultats préliminaires de
ces essais seront peut être rendus publics lors du congrès de l’ASH
en décembre 2009. En attendant, le groupe coopératif italien a mené
un essai non comparatif de phase II évaluant l’efficacité du
nilotinib en première ligne chez 73 patients nouvellement
diagnostiqués dont les résultats viennent d’être publiés. Même si
l’imatinib a révolutionné le pronostic de la maladie, certains
patients ne tolèrent pas ou répondent insuffisamment au médicament
et il était évident que les médicaments de seconde génération,
arrivés sur le marché de la résistance et de l’intolérance
tenteraient de concurrencer l’imatinib dans le champ de la première
ligne.
Le nilotinib a donc été débuté à 800 mg/j en 2 prises et
l’objectif principal de l’essai était le taux de réponse
cytogénétique complète (RCC) à 1 an, marqueur prédictif de survie.
Les résultats sont présentés avec un suivi médian de 15 mois
(12-24). Le score de Sokal au diagnostic était faible dans 45 % des
cas, intermédiaire dans 41 % des cas et élevé dans 14 % des cas.
Les taux de réponses sont extrêmement élevés. Les taux de réponse
hématologique complète (RHC) à 3, 6 et 12 mois sont de
respectivement 100 %, 99 % et 97 %. Les taux de RCC à 3, 6 et 12
mois sont de respectivement 78 %, 96 % et 96 %. Les taux de réponse
moléculaire majeure (RMM) à 3, 6 et 12 mois sont de respectivement
52 %, 66 % et 85 %. Ces taux de réponse dépassent largement ceux
rapportés dans l’essai IRIS avec l’imatinib, même s’il ne s’agit
pas là d’un essai comparatif. La tolérance du nilotinib a été
satisfaisante, sans surprise par rapport aux connaissances acquises
sur le médicament et issues des essais chez les patients résistants
et intolérants. Au plan extra hématologique, les événements
indésirables les plus fréquents ont été les éruptions cutanées,
douleurs musculaires, conjonctivites et sècheresse oculaire,
troubles digestifs, le plus souvent de grade 1 ou 2. Les syndromes
œdémateux et crampes ne sont pas l’apanage du nilotinib
contrairement à ce qui est observé sous imatinib. L’élévation de la
bilirubine, des transaminases, de la lipase et de l’amylase ont été
fréquentes mais la plupart du temps bénignes, ainsi que les
hypocalcémies, hypophosphorémies, connues avec tous les ITK. Une
hyperglycémie a été observée dans 12 % des cas, le plus souvent
transitoire et ne nécessitant pas de traitement. Les cytopénies ont
été rares, avec un maximum de 16 % tous grades confondus et de 5 %
pour les grades 3 et 4. Globalement, 74 % des patients ont reçu une
dose entre 600 et 800 mg/j et les interruptions thérapeutiques pour
toxicité ont été de courte durée.
Au total, un taux de réponse extrêmement élevé et des réponses
obtenues extrêmement rapidement. Nous ne savons pas encore quel
avantage de survie apportent ces résultats par rapport à l’imatinib
ni si le score de Sokal demeure un facteur pronostic
préthérapeutique de réponse. Autant de questions dont les réponses
seront vraisemblablement apportées par les essais industriels en
cours. Mais l’on voit d’ores et déjà se profiler la fin de l’ère
imatinib en première ligne …
Dr Delphine Rea
Rosti G et coll. : Nilotinib for the frontline treatment of Ph+ chronic myeloid leukemia. Blood. Publication avancée en ligne le 12 Octobre 2009 ; doi: 10.1182/blood-2009-07-232595.
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