P. LABRUNE,
Centre de référence Maladies héréditaires du métabolisme
hépatique, service Pédiatrie, hôpital Antoine-Béclère, Clamart.
INSERM U 948.
Le foie est un organe central de l’organisme. Il
synthétise un très grand nombre de protéines. Il assure la
détoxification de différents produits du métabolisme, la régulation
des équilibres hormonaux. Il est capable de répondre à différentes
stimulations hormonales, en fonction des situations physiologiques
dans lesquelles l’organisme se trouve. De nombreuses maladies
métaboliques peuvent entraîner des manifestations
hépatiques.
Cytolyse et insuffisance hépato-cellulaire
Chez le nouveau-né et le nourrisson, cette association peut
correspondre à plusieurs diagnostics : galactosémie congénitale,
intolérance héréditaire au fructose, tyrosinémie de type I,
hémochromatose périnatale, maladie de la chaîne respiratoire
mitochondriale. Chez l’enfant plus grand, on évoque une maladie de
Wilson, un déficit en alpha-1-antitrypsine et, plus rarement, une
intolérance héréditaire au fructose, voire une galactosémie.
La galactosémie congénitale
Cette maladie rare se transmet sur un mode autosomique récessif.
On estime que, chaque année, environ 11 à 12 enfants naissent en
France atteints de cette maladie. La révélation est habituellement
néonatale. À la fin de la première semaine de vie, on note un
syndrome hémorragique, un ictère, un gros foie, parfois une
infection à E. coli. Le diagnostic est urgent et repose
sur le Spot test et, surtout à l’heure actuelle, sur la biologie
moléculaire qui identifie la ou les mutations au sein du gène
codant la galactose-1 phosphate- uridyltransférase. Le traitement
est urgent, symptomatique et diététique. Le pronostic à long terme
est plus réservé, la survenue d’un retard mental étant fréquente
(1). Si l’enfant a dû bénéficier d’une exsanguino-transfusion, les
examens moléculaires sont faisables chez ses parents.
Le traitement de la
galactosémie congénitale est urgent, symptomatique et
diététique.
L’intolérance héréditaire au fructose
Elle se manifeste par des vomissements lors de l’introduction
d’aliments saccharosés. Si la prise de ces aliments est répétée,
les signes peuvent s’aggraver, associant un ictère, un syndrome
hémorragique, une hypoglycémie, un gros foie. Souvent, le
diagnostic est plus difficile à faire, car les parents attentifs
ont noté que chaque tentative d’ingestion de jus de fruits
entraînait des vomissements et ont alors spontanément supprimé le
sucre de l’alimentation de leur enfant. Ce dernier ne s’en est pas
plaint puisqu’il a, assez régulièrement, un dégoût spontané pour le
sucre. Parfois, l’intolérance héréditaire au fructose est une
complication iatrogénique. Cela peut être le cas lorsque, le
diagnostic n’étant pas connu, l’enfant est hospitalisé pour une
affection aiguë et qu’il est réalimenté ou réhydraté avec des
produits contenant du fructose. Il faut tout particulièrement se
méfier des solutés de réhydratation orale qui contiennent quasiment
tous du fructose. Il faut également prendre garde aux médicaments
dont les excipients contiennent du fructose.
L’intolérance au fructose
peut être révélée par une complication iatrogénique.
Le diagnostic repose sur l’identification de la ou des mutations
en cause au sein du gène codant la fructose-1- phosphate aldolase
(2). Il n’y a pas d’indication à un diagnostic prénatal, mais il
est tout à fait faisable et souhaitable de faire le diagnostic
pré-symptomatique chez les membres de la fratrie afin de juger de
l’opportunité ou non de les mettre au régime. Ce régime n’est
habituellement pas contraignant, les enfants ayant en général un
dégoût spontané pour le fructose. Une supplémentation en vitamine C
doit être apportée.
L’hémochromatose périnatale
C’est une affection rare, liée à une allo-immunisation
maternofoetale. Elle se manifeste par une insuffisance
hépato-cellulaire néonatale extrêmement sévère, avec des
perturbations du bilan martial (hyperferritinémie). Lorsque
l’imagerie peut être faite, elle met en évidence une surcharge
martiale dans de nombreux organes, dont le foie et les glandes
salivaires. Le pronostic est le plus souvent très sombre. Le risque
de récidive est majeur, mais des études récentes ont mis en
évidence l’efficacité du traitement préventif par perfusion
d’immunoglobulines chez la mère à partir de la 18e semaine
d’aménorrhée (3).
Le pronostic de
l’hémochromatose périnatale est le plus souvent très sombre.
Cholestase
Une cholestase peut être révélatrice de nombreuses affections :
déficit en alpha-1-antitrypsine, mucoviscidose, cholestase
intrahépatique familiale progressive, maladie de la chaîne
respiratoire mitochondriale, maladie péroxysomale, maladie de
Niemann- Pick, maladie de la synthèse des acides biliaires, maladie
touchant la glycosylation des protéines (CDG syndrome).
Cliniquement, une hépatomégalie peut être le signe d’appel. Il faut
alors préciser si l’hépatomégalie est isolée ou associée
(cholestase, cytolyse). La discussion est différente en fonction de
l’âge de l’enfant, des caractères de l’hépatomégalie, de
l’association ou non à une splénomégalie (4). Lorsque
l’hépatomégalie s’associe à une hyperbilirubinémie conjuguée,
certaines maladies métaboliques doivent être évoquées. Une
cholestase intra-hépatique doit faire rechercher, outre une
galactosémie précédemment étudiée, un déficit en
alpha-1-antitrypsine, une tyrosinémie, une maladie de surcharge
(5). Il faut néanmoins rappeler que la première cause de cholestase
néonatale est l’atrésie des voies biliaires extra-hépatiques qui
touche 1 nouveau-né sur 10 000. Le diagnostic est urgent
(hépatomégalie, selles décolorées, urines foncées). Le traitement
chirurgical doit être effectué avant la 6e semaine de vie pour
avoir le maximum de chances d’efficacité.
La première cause de
cholestase néonatale est l’atrésie des voies biliaires
extra-hépatiques.
Le déficit en alpha-1-antitrypsine
Il peut être à l’origine d’une cholestase néonatale prolongée.
Le diagnostic repose sur l’électrophorèse des protides qui montre
l’absence de pic d’alpha-1-globuline, sur le dosage pondéral de
l’alpha-1-antitrypsine et l’étude du phénotype PI. Ces enfants
doivent être surveillés car certains peuvent voir leur atteinte
hépatique évoluer vers la cirrhose.
Les maladies de surcharge
Ces affections associent une hépatomégalie, une splénomégalie et
parfois un ictère. Cliniquement, on peut également trouver des
signes d’atteintes pulmonaires, osseuses, cérébrales. C’est par
exemple le cas de la maladie de Niemann-Pick de type B, liée à un
déficit en sphingomyélinase. Outre l’hépatosplénomégalie, cette
maladie s’accompagne d’une atteinte pulmonaire interstitielle.
L’histologie hépatique met en évidence des cellules de surcharge.
Ces dernières sont également retrouvées lors de l’étude de la
moelle osseuse.
Les mucopolysaccharidoses
 |
|
Adénome hépatique au cours de l’évolution
d’une glycogénose de type I. A : aspect en IRM ; B : aspect de la
pièce opératoire (cliché du Dr A.C. Mas, Service d’anatomie
pathologique, hôpital Antoine-Béclère).
|
Elles peuvent également être à l’origine d’une
hépatosplénomégalie.
C’est le cas de la maladie de Hunter qui, chez un
garçon, associe, outre l’hépatosplénomégalie, une dysmorphie
faciale, un retard des acquisitions, une myocardiopathie, une
atteinte ostéoarticulaire. L’expressivité de cette maladie est
variable.
De la même manière, la maladie de Hurler, ou
Hurler-Scheie, associe à une hépatosplénomégalie une dysmorphie
faciale, une atteinte osseuse, cardiaque et cornéenne. La
variabilité d’expression est grande. Un traitement substitutif par
enzyme recombinante est disponible pour cette maladie.
Chez un grand enfant ou un adolescent, la constatation
d’une hépatomégalie hétérogène sur l’examen tomodensitométrique,
associée à une hypertransaminasémie prolongée, à une hémolyse
compensée, à une tubulopathie, doit faire évoquer le diagnostic de
maladie de Wilson. Il faut alors faire rechercher un anneau cornéen
de Kayser-Fleischer par l’examen ophtalmologique à la lampe à
fente, évaluer la cuprurie, doser la céruloplasmine. L’étude
moléculaire peut être intéressante. Le traitement est urgent.
L’existence d’une hépatomégalie molle, associée assez
souvent à l’impression de « grosses joues bien rebondies », doit
faire évoquer une glycogénose, ce d’autant que surviennent des
hypoglycémies de jeûne court. Si lors de cette hypoglycémie, on
constate une acidose lactique, il s’agit plutôt d’une glycogénose
de type I (déficit en glucose-6- phosphatase). S’il n’y a pas
d’acidose lactique, il s’agit plutôt d’une glycogénose de type III
(déficit en amylo-1-6-glucosidase).
Une hépatomégalie molle, associée à l’impression de grosses
joues et à des hypoglycémies de jeûne, doit faire évoquer une
glycogénose.
Chez un enfant atteint de glycogénose de type I, le foie grossit
durant les premiers mois. Il peut encore grossir après, surtout si
l’équilibre métabolique n’est pas satisfaisant. Il reste mou et
peut être le siège du développement d’adénomes multiples, au-delà
de la 10e voire de la 15e année de vie(6) (figure). Chez un enfant
atteint de glycogénose de type III, le foie peut parfois devenir
fibreux à mesure que l’âge avance. Les adénomes surviennent de
façon beaucoup plus exceptionnelle. Le risque de cirrhose est
faible mais non nul. À cette atteinte hépatique s’associe le plus
souvent une atteinte musculaire (6).
Conclusion
Il faut rappeler l’importance du contexte clinique (âge,
association ou non à une splénomégalie, à une cholestase). La
présence de signes associés (os, poumon, coeur, cerveau) est
également un élément qu’il faut prendre en compte. Les examens
d’imagerie (échographie, scanner, IRM) ont une grande importance et
ne doivent être effectués, tout comme les examens biologiques,
qu’en fonction de l’orientation clinique.
Références
1. Hugh J et al. Outcome of siblings with classical
galatosaemia. J Pediatr 2009 ; 154 : 721-6.
2. Davit-Spraul A et al. Hereditary fructose intolerance: frequency
and spectrum mutations of the aldolase B gene in a large patients
cohort from France-identification of eight new mutations. Mol Genet
Metab 2008 ; 94 : 443-7.
3. Whitington PF, Kelly S. Outcome of pregnancies at risk for
neonatal hemochromatosis is improved by treatment with high-dose
intravenous immunoglobulin. Pediatrics 2008 ; 121 : e1615-21.
4. Saudubray JM et al. The metabolic and molecular bases of
inherited disease. McGraw Hill (8e edition), New York, 2001,
1327-403.
5. Labrune P et al. Découverte d’une hépatomégalie. Arch Pediatr
2007 ; 14 : 573-5.
6. Labrune P et al. Histoire naturelle des glycogénoses hépatiques.
Presse Med 2008 ; 37 : 1172-7.
Copyright © Len medical, Pediatrie pratique, septembre 2009
