J.-M. BERTHELOT
Service de rhumatologie, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes
Une mesure des « pics » et des « vallées » sert depuis
plus de 20 ans à ajuster la posologie de certains antibiotiques et
immunosuppresseurs. Pourquoi n’en serait-il pas de même pour les
biothérapies, dont le renouvellement des prescriptions équivaut,
pour trois mois de traitement par anti-TNF, au coût de 150 « CS » ?
Ceci pourrait en effet profiter à tous, et surtout aux patients, en
améliorant la tolérance, mais aussi l’efficacité et le rapport
coût-efficacité de ces très utiles
thérapeutiques.
Des motifs d’ordre technique et administratif expliquent que
cette problématique ait été plutôt scotomisée jusqu’à présent. Les
dosages des anti-TNF sont délicats car des récepteurs solubles ou
des anticorps anti-TNF naturels peuvent être présents, ainsi que
des anticorps anti - chimériques qui peuvent fausser le résultat
des dosages.
Pourquoi des doses fixes d’anti-TNF ?
Ces difficultés ont pu être levées ou contournées par certains
laboratoires, dont l’équipe Inserm du Pr G. Paintaud à Tours (1)*,
qui offrent désormais aux cliniciens la possibilité de réaliser les
dosages de plusieurs biothérapies. Reste à obtenir un financement
de ces dosages, qui, bien que peu onéreux au regard du coût du
traitement (de l’ordre de 30 euros pour le dosage d’une biothérapie
[BHN 100], et de 70 euros [BHN 240] pour la recherche associée
d’anticorps antichimériques), ne sont pas encore inscrits à la
nomenclature des actes remboursables. Ces limites techniques et
administratives ne sont toutefois pas les seules raisons ayant fait
oublier l’importance de ce paramètre. Un autre motif est que les
études, au vu du résultat desquelles les AMM sont accordées, ont
été réalisées avec des doses en général « fixes » d’anti-TNF (par
exemple 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines), sans tenir
compte des grandes variations inter individuelles de la
pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de ces molécules.
De la cohorte au patient
Le recours à des doses fixes a certes simplifié la gestion
administrative de ces molécules, mais, même si les conclusions des
études d’enregistrement sont tout à fait pertinentes à l’échelon
des cohortes, elles ne peuvent être extrapolées sans réserves,
d’une part à tous les patients de la « vraie vie » (plus de 50 %
des patients traités au quotidien n’auraient pu participer à ces
études), d’autre part à chaque patient. En effet, même si des
posologies moyennes de ces biothérapies ont pu être considérées
comme optimales à l’échelon d’une cohorte (par exemple 50 mg
d’étanercept toutes les semaines), ceci ne garantit pas que cette
posologie soit la plus adaptée pour un patient donné. Le grand
nombre de malades traités dans les études écrase en effet les
valeurs des écarts-types des concentrations sériques mesurées, et
donne au clinicien une fausse impression de stabilité des taux d’un
patient à l’autre. En réalité, pour une même posologie administrée,
comme par exemple 3 mg/kg d’infliximab, les concentrations sériques
d’infliximab peuvent varier d’un rapport 1 à 100, voire plus. Ceci
avait été bien détaillé dans l’étude ATTRACT (figure 1) (2).
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Figure 1.
Taux sériques d’infliximab précédant la perfusion suivante, au fil
des 8 premières perfusions pour les 4 posologies de 3 mg/kg toutes
les 8 semaines (bloc tout à gauche), 3 mg/kg toutes les 4 semaines
(2e bloc en partant de la gauche), 10 mg/kg toutes les 8 semaines
(3e bloc en partant de la gauche), et 10 mg/kg toutes les 4
semaines (bloc de droite) : les taux sériques variaient de 0,1 à 10
(soit un rapport de 1 à 100) pour les patients traités à la
posologie de 3 mg/kg toutes les 8 semaines, et de 0,1 à 100 (soit
un rapport de 1 à 1 000) pour les patients traités à la posologie
de 3 mg/kg toutes les 4 semaines.
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En d’autres termes, un patient ne se comporte pas comme une
cohorte, tant en ce qui concerne les fluctuations d’activité de son
rhumatisme (beaucoup plus rapides sinon chaotiques à l’échelon
individuel (3,4)), que la concentration sérique des traitements
reçus. La notion de posologie « recommandée » devrait donc être
nuancée par des rappels quant à la variabilité possible des taux
sériques d’un patient à l’autre.
Un patient ne se comporte
pas comme une cohorte,
tant en ce qui concerne les fluctuations d’activité de son
rhumatisme
que la concentration sérique des traitements reçus.
L’absence de prise en compte de ces paramètres
pharmacocinétiques peut pénaliser les patients de plusieurs
manières :
• Certains patients peuvent être considérés à tort comme des
mauvais répondeurs, alors qu’ils sont seulement sous-dosés.
Dans une étude tourangelle (Dr D. Mulleman, Pr P. Goupille) de
J.C. Meric et coll., les taux sériques variaient, au terme de 5
cures d’infliximab chez 24 PR, de 0,01 à 7,8 mg/l (soit un rapport
de 1 à 780) (5). L’ajustement de la posologie d’infliximab pour
atteindre un taux sérique minimal de 1 mg/l a permis, chez les 30 %
de PR sous-dosées, une amélioration de 20 % du score du DAS-28
(5).
Ce sous-dosage peut avoir des effets néfastes :
– moindre soulagement des patients, et effet structural peutêtre
moindre dans le contexte des PR ;
– rotation rapide des biothérapies, à l’origine de rebonds lors des
wash-out entre deux molécules ;
– jugements moins favorables quant à l’efficacité des anti-TNF.
• D’autres patients peuvent à l’inverse susciter des escalades
thérapeutiques aussi coûteuses qu’inutiles, l’échec du traitement
étant dû à la présence d’anticorps antichimériques.
Ce problème est surtout le fait des molécules pouvant susciter
l’apparition de ce type d’anticorps, qui réduisent en moyenne de 30
% le taux sérique de la molécule contre laquelle ils sont dirigés
(1), et jusqu’à des taux parfois quasi nuls (équivalents à des
perfusions de placebo). En l’absence de dosage, il faut parfois de
nombreux mois de majoration progressive des posologies, avant que
les cliniciens ne concluent qu’un patient ne répond pas à
l’infliximab.
Des tergiversations quant à la nécessité de majorer la posologie
ou de changer de biothérapie peuvent s’expliquer par :
– l’attribution de la réponse insuffisante à un phénomène de «
fin de dose », les patients n’étant évalués que le jour de leur
perfusion (des auto-mesures régulières à domicile avec d’autres
outils de mesure que le DAS-28 pourraient aider à distinguer ces
deux éventualités) (4) ;
– des fluctuations bien plus importantes de l’activité des
rhumatismes inflammatoires d’une semaine ou d’un mois à l’autre
chez un patient donné, que pour la moyenne des patients dans les
cohortes (4) ;
– la prise en charge des patients en hôpital de jour par divers
praticiens, autres que celui ayant mis en route le traitement, et
qui n’osent pas toujours l’interrompre définitivement.
• Certains patients peuvent recevoir des doses excessives, ce qui
n’induit en général pas de meilleurs résultats, mais pourrait
augmenter nettement la survenue d’effets indésirables graves
(infections, cancers).
Même à l’échelon des cohortes, l’existence d’un effet plafond a
été bien établi pour les traitements par anti-TNF, le doublement
des posologies d’adalimumab (40 mg toutes les semaines) ou
d’étanercept (100 mg par semaine) n’augmentant que peu ou pas
l’efficacité moyenne de ces traitements dans le contexte des PR
(6). Il est par contre à craindre que des posologies excessives
majorent de manière significative tant le risque d’infections que
le risque de cancer. Dans la méta-analyse de T. Bongartz et coll.,
le surrisque d’infections et de cancers chez les patients traités
pendant un an par anti-TNF par rapport aux patients des groupes
placebo tient essentiellement, sinon exclusivement, à l’inclusion
d’études dans lesquelles les patients avaient été traités par des
doses doubles de celles désormais recommandées (7).
• La demi-vie de ces molécules peut être plus courte ou plus
longue chez certains patients que les valeurs moyennes présentées
dans les résumés de caractéristiques des produits (RCP).
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Les demi-vies de l’adalimumab varient de 10 à 20 jours selon les
patients, celles de l’étanercept étant en moyenne de 4,25 ± 1,3
jour mais avec des extrêmes de moins de 3 à plus de 7 jours, celles
de l’infliximab étant de 11,6 ± 6 jours. La possibilité de doser
les biothérapies pourrait permettre de savoir si une grossesse peut
être débutée sans attendre plusieurs mois comme le requièrent
encore les notices de certains traitements, voire, pour certaines
chirurgies à risque, s’il est possible d’intervenir sans risque
accru d’infection perou postopératoire. Les cliniciens pourraient
donc militer pour l’obtention et le remboursement en routine de
tels dosages pour à la fois majorer l’efficacité des traitements
et/ou diminuer leur toxicité. Une limite à cette requête tient au
fait qu’il n’est pas encore prouvé qu’il y ait toujours une bonne
corrélation à l’échelon individuel entre le taux sérique de ces
traitements, et tant la réponse à ceux-ci et la tolérance, la
corrélation avec les taux tissulaires étant peut-être
imparfaite.
Titration sans dosage
Faute de dosage, il n’est en général pas bienvenu de majorer la
posologie au-delà de celles conseillées par les RCP, au risque de
se placer dans la situation la plus désavantageuse, à savoir celle
d’un surdosage responsable d’effets indésirables induits par une
molécule à laquelle le patient ne répond pas.
Step-down
Il est en revanche déjà possible, même sans dosage, de
rechercher par tâtonnements la posologie minimale efficace du
traitement permettant d’obtenir l’efficacité escomptée. Cette
titration peut se faire selon la méthode du « step-down »,
c'est-à-dire en diminuant la posologie mensuelle moyenne après
avoir obtenu le résultat souhaité, comme par exemple une rémission
dans le contexte des PR. Ce type d’approche a été privilégié à ce
jour, notamment dans l’étude BEST(8), et dans l’étude STRASS
actuellement en cours en France, qui étudie, sous l’impulsion du Pr
B. Fautrel, la possibilité d’espacer les injections d’anti- TNF
chez des PR en rémission depuis plus d’un an et sevrée de
corticoïdes depuis cette date.
Il est possible de rechercher par tâtonnements la posologie
minimale efficace du traitement.
Step-up
Il est aussi envisageable chez certains patients de recourir à
la méthode du « step-up », c’est-àdire d’initier le
traitement à une posologie plus faible que celle conseillée (par
exemple la moitié de la dose usuelle), en majorant secondairement
la posologie au terme de 3 mois (ou plus) en cas de résultat
insuffisant. Cette deuxième modalité d’ajustement de la posologie
pourrait être considérée comme plus critiquable dans les situations
où l’activité de la pathologie, notamment sur le plan structural
dans le contexte des PR, incite à traiter de manière « maximale ».
Il y a toutefois peu ou pas de différences dans l’effet structural
des anti-TNF entre les posologies maximales conseillées et des «
demi-doses » sur un délai de 3 mois, surtout quand ces patients
continuent à recevoir simultanément un traitement de fond.
Cette titration de type « step-up » pourrait convenir à
un grand nombre de spondylarthrites ankylosantes (SA) pour
lesquelles la protection structurale ne peut être un argument de
majoration de la posologie, et à tous les patients craignant les
effets indésirables des biothérapies. Dans notre expérience, elle a
permis à des dizaines de patients concernés d’accepter de faire un
essai concluant d’anti-TNF. Surtout, une étude rétrospective des
résultats obtenus à 6 mois chez ceux traités par la posologie de 25
mg d’étanercept par semaine a permis d’enregistrer des
améliorations aussi marquées cliniquement que chez ceux traités par
la posologie « conseillée » de 50 mg par semaine, tant dans le
contexte des PR que dans celui des SA (9). Ces constatations
suggèrent que chez certains patients l’usage de plus faibles
posologies pourrait s’avérer suffisante à induire ou maintenir des
quasi-rémissions. Ceci n’est pas très étonnant car dans des études
de pharmaco cinétique consacrées à l’étanercept un large
chevauchement avait été noté entre les patients traités par les
posologies de 25 mg par semaine et 50 mg par semaine (10).
Certaines molécules ou « galéniques » pourraient toutefois mieux
se prêter à un tel ajustement des posologies, dont l’étanercept qui
offre des conditionnements de 25 mg et 50 mg par semaine. Des
seringues d’adalimumab à 20 mg sont commercialisées aux États-Unis
qui pourraient s’avérer aussi utiles en Europe.
Références
1. Paintaud G, Tonelli D, Postaire E; Round Table n°5, Giens
XXII. Biotherapies: are they just like any other drugs ? Therapie
2007 ; 62 (3) : 229-39.
2. St Clair EW et al. The relationship of serum infliximab
concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis:
results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind,
placebocontrolled trial. Arthritis Rheum 2002 ; 46 (6) : 1
451-9.
3. Berthelot JM et al. Fluctuations in disease activity scores for
inflammatory joint disease in clinical practice: do we need a
solution? Joint Bone Spine 2009 (sous presse).
4. Berthelot JM et al. High intraindividual week-to-week
variability in BASDAI and BASFI values: are several evaluations
needed before starting or stopping TNFalpha antagonist therapy for
spondyloarthropathies? Joint Bone Spine 2008 ; 75 (2) :
167-71.
5. Meric JC et al. La mesure de la concentration sérique
d’infliximab permet d’améliorer le contrôle de l’activité de la
polyarthrite rhumatoïde. Résultats d’une étude interventionnelle de
stratégie. Rev Rhum 2008 ; 75 (10-11) : 996-7, O-110.
6. Weinblatt ME et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg
twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a
suboptimal response to etanercept 50 mg once a week: results of a
multicenter, randomized, double-blind, active drug-controlled
study. Arthritis Rheum 2008 ; 58 (7) : 1 921-30.
7. Bongartz T et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid
arthritis and the risk of serious infections and malignancies:
systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in
randomized controlled trials. JAMA 2006 ; 295 (19) : 2
275-85.
8. Goekoop-Ruiterman YP et al. Clinical and radiographic outcomes
of four different treatment strategies in patients with early
rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled
trial. Arthritis Rheum 2008 ; 58 (2 Suppl) : 126-35.
9. Berthelot JM et al. 25 mg etanercept once weekly in rheumatoid
arthritis and spondylarthropathy. Joint Bone Spine 2007 ; 74 (2) :
144-7.
10. Nestorov I et al. Pharmacokinetics of subcutaneously
administered etanercept in subjects with psoriasis. Br J Clin
Pharmacol 2006 ; 62 (4) : 435-45.
Copyright © Len medical, Rhumatologie pratique, octobre 2009
