J.-M. BERTHELOT
Service de rhumatologie, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes

Une mesure des « pics » et des « vallées » sert depuis plus de 20 ans à ajuster la posologie de certains antibiotiques et immunosuppresseurs. Pourquoi n’en serait-il pas de même pour les biothérapies, dont le renouvellement des prescriptions équivaut, pour trois mois de traitement par anti-TNF, au coût de 150 « CS » ? Ceci pourrait en effet profiter à tous, et surtout aux patients, en améliorant la tolérance, mais aussi l’efficacité et le rapport coût-efficacité de ces très utiles thérapeutiques.

Des motifs d’ordre technique et administratif expliquent que cette problématique ait été plutôt scotomisée jusqu’à présent. Les dosages des anti-TNF sont délicats car des récepteurs solubles ou des anticorps anti-TNF naturels peuvent être présents, ainsi que des anticorps anti - chimériques qui peuvent fausser le résultat des dosages.

Pourquoi des doses fixes d’anti-TNF ?

Ces difficultés ont pu être levées ou contournées par certains laboratoires, dont l’équipe Inserm du Pr G. Paintaud à Tours (1)*, qui offrent désormais aux cliniciens la possibilité de réaliser les dosages de plusieurs biothérapies. Reste à obtenir un financement de ces dosages, qui, bien que peu onéreux au regard du coût du traitement (de l’ordre de 30 euros pour le dosage d’une biothérapie [BHN 100], et de 70 euros [BHN 240] pour la recherche associée d’anticorps antichimériques), ne sont pas encore inscrits à la nomenclature des actes remboursables. Ces limites techniques et administratives ne sont toutefois pas les seules raisons ayant fait oublier l’importance de ce paramètre. Un autre motif est que les études, au vu du résultat desquelles les AMM sont accordées, ont été réalisées avec des doses en général « fixes » d’anti-TNF (par exemple 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines), sans tenir compte des grandes variations inter individuelles de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de ces molécules.

De la cohorte au patient

Le recours à des doses fixes a certes simplifié la gestion administrative de ces molécules, mais, même si les conclusions des études d’enregistrement sont tout à fait pertinentes à l’échelon des cohortes, elles ne peuvent être extrapolées sans réserves, d’une part à tous les patients de la « vraie vie » (plus de 50 % des patients traités au quotidien n’auraient pu participer à ces études), d’autre part à chaque patient. En effet, même si des posologies moyennes de ces biothérapies ont pu être considérées comme optimales à l’échelon d’une cohorte (par exemple 50 mg d’étanercept toutes les semaines), ceci ne garantit pas que cette posologie soit la plus adaptée pour un patient donné. Le grand nombre de malades traités dans les études écrase en effet les valeurs des écarts-types des concentrations sériques mesurées, et donne au clinicien une fausse impression de stabilité des taux d’un patient à l’autre. En réalité, pour une même posologie administrée, comme par exemple 3 mg/kg d’infliximab, les concentrations sériques d’infliximab peuvent varier d’un rapport 1 à 100, voire plus. Ceci avait été bien détaillé dans l’étude ATTRACT (figure 1) (2).

En d’autres termes, un patient ne se comporte pas comme une cohorte, tant en ce qui concerne les fluctuations d’activité de son rhumatisme (beaucoup plus rapides sinon chaotiques à l’échelon individuel (3,4)), que la concentration sérique des traitements reçus. La notion de posologie « recommandée » devrait donc être nuancée par des rappels quant à la variabilité possible des taux sériques d’un patient à l’autre.

Un patient ne se comporte pas comme une cohorte,
tant en ce qui concerne les fluctuations d’activité de son rhumatisme
que la concentration sérique des traitements reçus.

L’absence de prise en compte de ces paramètres pharmacocinétiques peut pénaliser les patients de plusieurs manières :

• Certains patients peuvent être considérés à tort comme des mauvais répondeurs, alors qu’ils sont seulement sous-dosés.

Dans une étude tourangelle (Dr D. Mulleman, Pr P. Goupille) de J.C. Meric et coll., les taux sériques variaient, au terme de 5 cures d’infliximab chez 24 PR, de 0,01 à 7,8 mg/l (soit un rapport de 1 à 780) (5). L’ajustement de la posologie d’infliximab pour atteindre un taux sérique minimal de 1 mg/l a permis, chez les 30 % de PR sous-dosées, une amélioration de 20 % du score du DAS-28 (5).

Ce sous-dosage peut avoir des effets néfastes :

– moindre soulagement des patients, et effet structural peutêtre moindre dans le contexte des PR ;
– rotation rapide des biothérapies, à l’origine de rebonds lors des wash-out entre deux molécules ;
– jugements moins favorables quant à l’efficacité des anti-TNF.

• D’autres patients peuvent à l’inverse susciter des escalades thérapeutiques aussi coûteuses qu’inutiles, l’échec du traitement étant dû à la présence d’anticorps antichimériques.

Ce problème est surtout le fait des molécules pouvant susciter l’apparition de ce type d’anticorps, qui réduisent en moyenne de 30 % le taux sérique de la molécule contre laquelle ils sont dirigés (1), et jusqu’à des taux parfois quasi nuls (équivalents à des perfusions de placebo). En l’absence de dosage, il faut parfois de nombreux mois de majoration progressive des posologies, avant que les cliniciens ne concluent qu’un patient ne répond pas à l’infliximab.

Des tergiversations quant à la nécessité de majorer la posologie ou de changer de biothérapie peuvent s’expliquer par :

– l’attribution de la réponse insuffisante à un phénomène de « fin de dose », les patients n’étant évalués que le jour de leur perfusion (des auto-mesures régulières à domicile avec d’autres outils de mesure que le DAS-28 pourraient aider à distinguer ces deux éventualités) (4) ;
– des fluctuations bien plus importantes de l’activité des rhumatismes inflammatoires d’une semaine ou d’un mois à l’autre chez un patient donné, que pour la moyenne des patients dans les cohortes (4) ;
– la prise en charge des patients en hôpital de jour par divers praticiens, autres que celui ayant mis en route le traitement, et qui n’osent pas toujours l’interrompre définitivement.

• Certains patients peuvent recevoir des doses excessives, ce qui n’induit en général pas de meilleurs résultats, mais pourrait augmenter nettement la survenue d’effets indésirables graves (infections, cancers).

Même à l’échelon des cohortes, l’existence d’un effet plafond a été bien établi pour les traitements par anti-TNF, le doublement des posologies d’adalimumab (40 mg toutes les semaines) ou d’étanercept (100 mg par semaine) n’augmentant que peu ou pas l’efficacité moyenne de ces traitements dans le contexte des PR (6). Il est par contre à craindre que des posologies excessives majorent de manière significative tant le risque d’infections que le risque de cancer. Dans la méta-analyse de T. Bongartz et coll., le surrisque d’infections et de cancers chez les patients traités pendant un an par anti-TNF par rapport aux patients des groupes placebo tient essentiellement, sinon exclusivement, à l’inclusion d’études dans lesquelles les patients avaient été traités par des doses doubles de celles désormais recommandées (7).

• La demi-vie de ces molécules peut être plus courte ou plus longue chez certains patients que les valeurs moyennes présentées dans les résumés de caractéristiques des produits (RCP).

Les demi-vies de l’adalimumab varient de 10 à 20 jours selon les patients, celles de l’étanercept étant en moyenne de 4,25 ± 1,3 jour mais avec des extrêmes de moins de 3 à plus de 7 jours, celles de l’infliximab étant de 11,6 ± 6 jours. La possibilité de doser les biothérapies pourrait permettre de savoir si une grossesse peut être débutée sans attendre plusieurs mois comme le requièrent encore les notices de certains traitements, voire, pour certaines chirurgies à risque, s’il est possible d’intervenir sans risque accru d’infection perou postopératoire. Les cliniciens pourraient donc militer pour l’obtention et le remboursement en routine de tels dosages pour à la fois majorer l’efficacité des traitements et/ou diminuer leur toxicité. Une limite à cette requête tient au fait qu’il n’est pas encore prouvé qu’il y ait toujours une bonne corrélation à l’échelon individuel entre le taux sérique de ces traitements, et tant la réponse à ceux-ci et la tolérance, la corrélation avec les taux tissulaires étant peut-être imparfaite.

Titration sans dosage

Faute de dosage, il n’est en général pas bienvenu de majorer la posologie au-delà de celles conseillées par les RCP, au risque de se placer dans la situation la plus désavantageuse, à savoir celle d’un surdosage responsable d’effets indésirables induits par une molécule à laquelle le patient ne répond pas.

Step-down

Il est en revanche déjà possible, même sans dosage, de rechercher par tâtonnements la posologie minimale efficace du traitement permettant d’obtenir l’efficacité escomptée. Cette titration peut se faire selon la méthode du « step-down », c'est-à-dire en diminuant la posologie mensuelle moyenne après avoir obtenu le résultat souhaité, comme par exemple une rémission dans le contexte des PR. Ce type d’approche a été privilégié à ce jour, notamment dans l’étude BEST(8), et dans l’étude STRASS actuellement en cours en France, qui étudie, sous l’impulsion du Pr B. Fautrel, la possibilité d’espacer les injections d’anti- TNF chez des PR en rémission depuis plus d’un an et sevrée de corticoïdes depuis cette date.

Il est possible de rechercher par tâtonnements la posologie minimale efficace du traitement.

Step-up

Il est aussi envisageable chez certains patients de recourir à la méthode du « step-up », c’est-àdire d’initier le traitement à une posologie plus faible que celle conseillée (par exemple la moitié de la dose usuelle), en majorant secondairement la posologie au terme de 3 mois (ou plus) en cas de résultat insuffisant. Cette deuxième modalité d’ajustement de la posologie pourrait être considérée comme plus critiquable dans les situations où l’activité de la pathologie, notamment sur le plan structural dans le contexte des PR, incite à traiter de manière « maximale ». Il y a toutefois peu ou pas de différences dans l’effet structural des anti-TNF entre les posologies maximales conseillées et des « demi-doses » sur un délai de 3 mois, surtout quand ces patients continuent à recevoir simultanément un traitement de fond.

Cette titration de type « step-up » pourrait convenir à un grand nombre de spondylarthrites ankylosantes (SA) pour lesquelles la protection structurale ne peut être un argument de majoration de la posologie, et à tous les patients craignant les effets indésirables des biothérapies. Dans notre expérience, elle a permis à des dizaines de patients concernés d’accepter de faire un essai concluant d’anti-TNF. Surtout, une étude rétrospective des résultats obtenus à 6 mois chez ceux traités par la posologie de 25 mg d’étanercept par semaine a permis d’enregistrer des améliorations aussi marquées cliniquement que chez ceux traités par la posologie « conseillée » de 50 mg par semaine, tant dans le contexte des PR que dans celui des SA (9). Ces constatations suggèrent que chez certains patients l’usage de plus faibles posologies pourrait s’avérer suffisante à induire ou maintenir des quasi-rémissions. Ceci n’est pas très étonnant car dans des études de pharmaco cinétique consacrées à l’étanercept un large chevauchement avait été noté entre les patients traités par les posologies de 25 mg par semaine et 50 mg par semaine (10).

Certaines molécules ou « galéniques » pourraient toutefois mieux se prêter à un tel ajustement des posologies, dont l’étanercept qui offre des conditionnements de 25 mg et 50 mg par semaine. Des seringues d’adalimumab à 20 mg sont commercialisées aux États-Unis qui pourraient s’avérer aussi utiles en Europe.

Références

1. Paintaud G, Tonelli D, Postaire E; Round Table n°5, Giens XXII. Biotherapies: are they just like any other drugs ? Therapie 2007 ; 62 (3) : 229-39.
2. St Clair EW et al. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis: results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arthritis Rheum 2002 ; 46 (6) : 1 451-9.
3. Berthelot JM et al. Fluctuations in disease activity scores for inflammatory joint disease in clinical practice: do we need a solution? Joint Bone Spine 2009 (sous presse).
4. Berthelot JM et al. High intraindividual week-to-week variability in BASDAI and BASFI values: are several evaluations needed before starting or stopping TNFalpha antagonist therapy for spondyloarthropathies? Joint Bone Spine 2008 ; 75 (2) : 167-71.
5. Meric JC et al. La mesure de la concentration sérique d’infliximab permet d’améliorer le contrôle de l’activité de la polyarthrite rhumatoïde. Résultats d’une étude interventionnelle de stratégie. Rev Rhum 2008 ; 75 (10-11) : 996-7, O-110.
6. Weinblatt ME et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week: results of a multicenter, randomized, double-blind, active drug-controlled study. Arthritis Rheum 2008 ; 58 (7) : 1 921-30.
7. Bongartz T et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006 ; 295 (19) : 2 275-85.
8. Goekoop-Ruiterman YP et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2008 ; 58 (2 Suppl) : 126-35.
9. Berthelot JM et al. 25 mg etanercept once weekly in rheumatoid arthritis and spondylarthropathy. Joint Bone Spine 2007 ; 74 (2) : 144-7.
10. Nestorov I et al. Pharmacokinetics of subcutaneously administered etanercept in subjects with psoriasis. Br J Clin Pharmacol 2006 ; 62 (4) : 435-45.

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